HI-Studie zur Bewertung und zum Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von MD1003 bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen Probanden und Patienten alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren;

2. Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen im gebärfähigen Alter sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode für die gesamte Dauer der Studie und für 1 Monat nach Ende der Behandlung anwenden, wie unten beschrieben:

   • Aussetzen der Menstruation für mindestens 12 Monate aufgrund von Ovarialinsuffizienz;
   • Chirurgische Sterilisation wie bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie oder medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz;
   • Verwendung einer akzeptablen, wirksamen, nicht-hormonellen Verhütungsmethode (bilateraler Eileiterverschluss, Vasektomie des Partners oder Intrauterinpessar, sexuelle Abstinenz, männliches oder weibliches Kondom mit Spermizid);
3. Negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening (falls zutreffend);
4. Normale Nierenfunktion entsprechend dem Alter
5. Nichtraucher oder Raucher von nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag;
6. Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor der Auswahl;
7. Vom Krankenversicherungssystem abgedeckt und / oder in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des geltenden nationalen Rechts in Bezug auf biomedizinische Forschung.

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

1. Leberfunktionsstörung der mäßigen Child-Pugh-Kategorie, festgestellt beim Screening (Klasse B: 7 bis 9 Punkte);
2. Stabile Leberfunktionsstörung, z. keine klinisch signifikante Veränderung des Krankheitsstatus innerhalb der letzten 30 Tage dokumentiert durch die aktuelle Anamnese, einschließlich keine Verschlechterung der klinischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder keine Verschlechterung des Gesamtbilirubins oder der Prothrombinzeit > 50 %.
3. Stabiles Behandlungsschema oder Medikamentendosis
4. Blutdruck im Liegen ≤ 170/110 mmHg;
5. Body Mass Index (BMI) zwischen 20 und 34 kg/m² inklusive.

Für gesunde Probanden mit normaler Leberfunktion:

1. Wird nach einer umfassenden klinischen Bewertung (detaillierte Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund angesehen;
2. Body Mass Index (BMI) zwischen 20 und 30 kg/m2 inklusive und Körpergewicht (BW) nicht unter 55 kg;

3. Normaler Blutdruck (BP) und Herzfrequenz (HF) beim Screening-Besuch nach 10 Minuten in Rückenlage:

   • 90 mmHg ≤ Systolischer Blutdruck (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ diastolischer Blutdruck (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ HF ≤ 90 bpm,
   • Oder von Ermittlern als NCs betrachtet;

4. Normale EKG-Aufzeichnung auf einem 12-Kanal-EKG beim Screening-Besuch:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms für Männer und < 450 ms für Frauen,
   • Keine Spur von Störungen des Sinusautomatismus,
   • Oder von Ermittlern als NCs betrachtet;
5. Laborparameter im Normbereich des Labors (hämatologische, blutchemische Untersuchungen, Urinanalyse). Einzelne Werte außerhalb des normalen Bereichs können akzeptiert werden, wenn sie vom Prüfarzt als klinisch nicht relevant beurteilt werden. Insbesondere sollte die Leberfunktion als normal betrachtet werden;
6. Normale Ernährungsgewohnheiten;
7. Abgestimmt auf mindestens 1 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach ethnischer Gruppe, Geschlecht, Alter (+/- 10 Jahre) und BMI (+/- 20 %).

Ausschlusskriterien:

Probanden oder Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) oder Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder positive Ergebnisse für Human Immunodeficiency Virus (HIV) 1 oder 2 Tests);
2. Proband/Patient, der nach Einschätzung des Ermittlers während der Studie wahrscheinlich nicht konform oder nicht kooperativ ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann;
3. Proband/Patient, der im Notfall nicht erreichbar ist;
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Allergien oder ungewöhnlichen Reaktionen auf einige Medikamente oder Anästhetika oder bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder seine Hilfsstoffe (einschließlich Lactose);
5. Alle Medikamenteneinnahmen innerhalb von 3 Monaten, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen können, oder Medikamente, die zur Induktion oder Hemmung mikrosomaler Enzyme führen können;
6. Proband/Patient, der sich im Ausschlusszeitraum einer früheren Studie befindet;
7. Verwaltungs- oder Rechtsaufsicht;
8. Blutspende (auch im Rahmen einer klinischen Prüfung) innerhalb von 2 Monaten vor Verabreichung oder geplanter Blutspende während der Studie oder innerhalb von 2 Monaten nach Teilnahme an der Studie;
9. Probanden/Patienten, die schwanger sind oder stillen. Probanden/Patientinnen sollten nicht aufgenommen werden, wenn sie planen, während der Zeit der Studienteilnahme schwanger zu werden;
10. Übermäßiger Konsum von Getränken auf Xanthinbasis (> 4 Tassen oder Gläser / Tag);
11. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Drogenmissbrauch;
12. Positive Ergebnisse des Screenings auf Missbrauchsdrogen;
13. Einnahme von Nahrungsmitteln oder Getränken, die Grapefruit oder Grapefruitsaft enthalten, innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Einnahme und die Unfähigkeit, diese Einnahme während der Studie zu beenden.
14. Nachweis oder Vorgeschichte klinisch signifikanter hämatologischer, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer, renaler, psychiatrischer, neurologischer, metabolischer, systemischer, infektiöser oder allergischer Erkrankungen (einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeit oder -allergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung );
15. Vollnarkose innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung;
16. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor dem Einschluss oder größere Operation, die in den nächsten 6 Monaten geplant ist.

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

1. Andere Grunderkrankungen, die Child-Pugh-Komponenten verändern können, wie metastasierender Krebs des Gehirns oder der Peritonealoberfläche oder Krebskachexie (Hypoalbuminämie, Enzephalopathie, Aszites);
2. Geschichte der Lebertransplantation;
3. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine akute Exazerbation oder instabile Leberfunktion, was durch eine Verschlechterung der klinischen und/oder Laborzeichen einer Leberfunktionsstörung angezeigt wird;
4. Hepatozelluläres Karzinom bestätigt durch Alpha-Fetoprotein-Rate < 50 mg/dL nicht länger als 3 Monate vor Einschluss;
5. Anzeichen einer Enzephalopathie (Grad 1 bis 4, z. mäßig bis schwer);
6. Vorhandensein von klinischem Aszites (leicht bis schwer);
7. Mit Methadon oder Buprenorphin behandelte drogenabhängige Patienten;
8. Vorhandensein von klinischem Aszites und/oder Pleuraerguss. Nach Einschätzung des Prüfarztes könnten kleine, radiologisch nachgewiesene, aber klinisch nicht relevante Aszites akzeptiert werden;
9. Schwere hepatische Enzephalopathie (Grad > 2, portale systemische Enzephalopathie-Score);
10. Jüngste Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen aufgrund von Ösophagusvarizen. Nach Einschätzung des Prüfarztes können Patienten mit Ösophagusvarizen eingeschlossen werden, wenn sie chirurgisch durch Ligatur oder Sklerose behandelt wurden und eine prophylaktische Behandlung mit nicht-selektiven β-Blockern (z. B. Propranolol) und nach Kontrolle durch Echographie durchgeführt wurde.
11. Geschichte der Leberzytolyse aufgrund von Medikamenten;
12. Erkrankungen oder Operationen des Gastrointestinaltrakts, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen oder die Pharmakokinetik des Prüfpräparats anderweitig beeinflussen können (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Resektionen des Dünn- oder Dickdarms usw.);
13. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung innerhalb von 5 Tagen vor der Verabreichung;
14. Jede Einnahme verbotener Medikamente (wie im Protokoll definiert) während der 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor der ersten Verabreichung.

Für gesunde Probanden mit normaler Leberfunktion:

1. Jede Vorgeschichte oder Anwesenheit von kardiovaskulären, pulmonalen, gastrointestinalen, hepatischen, renalen, metabolischen, hämatologischen, neurologischen, psychiatrischen, systemischen, infektiösen oder allergischen Erkrankungen
2. Häufige Kopfschmerzen (> zweimal im Monat) und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen;
3. Symptomatische Hypotonie, unabhängig von der Blutdrucksenkung oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert durch eine Abnahme des SBD oder DBP auf oder über 20 mmHg innerhalb von zwei Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in die stehende Position;
4. Unfähigkeit, auf intensive Muskelanstrengung zu verzichten;
5. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum > 40 Gramm/Tag);
6. Jede Medikamenteneinnahme (außer Paracetamol 3 g/Tag) während der 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor der ersten Verabreichung;
7. Proband, der mehr als 4500 Euro als Vergütung für seine Teilnahme an biomedizinischer Forschung innerhalb der letzten 12 Monate erhalten würde, einschließlich der Vergütung für die vorliegende Studie.