HI-undersøgelse for at vurdere og sammenligne de farmakokinetiske parametre for MD1003 hos patienter med nedsat leverfunktion og raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til forsøget skal forsøgspersoner og patienter opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 75 år inklusive;

2. Kvinderne, der deltager i denne undersøgelse, skal være i ikke-fertil alder eller bruge acceptabel prævention i hele undersøgelsens varighed og i 1 måned efter afslutningen af ​​behandlingen, som beskrevet nedenfor:

   • Ophør af menstruation i mindst 12 måneder på grund af ovariesvigt;
   • Kirurgisk sterilisering såsom bilateral ooforektomi, hysterektomi eller medicinsk dokumenteret ovariesvigt;
   • Brug af en acceptabel effektiv ikke-hormonel præventionsmetode (bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller intrauterin anordning, seksuel afholdenhed, mandligt eller kvindeligt kondom med spermicid);
3. Negativ serumgraviditetstest ved screening (hvis relevant);
4. Normal nyrefunktion alt efter alder
5. Ikke-ryger forsøgsperson eller ryger ikke mere end 5 cigaretter om dagen;
6. Underskrivelse af et skriftligt informeret samtykke før udvælgelse;
7. Dækket af sygesikringssystemet og/eller i overensstemmelse med anbefalingerne i gældende national lovgivning vedrørende biomedicinsk forskning.

Til patienter med nedsat leverfunktion:

1. Nedsat leverfunktion af moderat Child Pugh-kategori bestemt ved screening (Klasse B: 7 til 9 point);
2. Stabil Leverdysfunktion f.eks. ingen klinisk signifikant ændring i sygdomsstatus inden for de sidste 30 dage dokumenteret af nyere sygehistorie, inklusive ingen forværring af kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af total bilirubin- eller protrombintid >50 %.
3. Stabil behandlingsregime eller dosis af medicin
4. Rygliggende blodtryk ≤ 170/110 mmHg;
5. Body Mass Index (BMI) mellem 20 og 34 kg/m² inklusive.

For raske personer med normal leverfunktion:

1. Betragtes som rask efter en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie og fuldstændig fysisk undersøgelse);
2. Body Mass Index (BMI) mellem 20 og 30 kg/m2 inklusive og kropsvægt (BW) ikke lavere end 55 kg;

3. Normalt blodtryk (BP) og hjertefrekvens (HR) ved screeningsbesøget efter 10 minutter i liggende stilling:

   • 90 mmHg ≤ Systolisk blodtryk (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Diastolisk blodtryk (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ HR ≤ 90 bpm,
   • Eller betragtet som NC'er af efterforskere;

4. Normal EKG-optagelse på et 12-aflednings-EKG ved screeningsbesøget:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms for mænd og < 450 ms for kvinder,
   • Intet tegn på problemer med sinusal automatisme,
   • Eller betragtet som NC'er af efterforskere;
5. Laboratorieparametre inden for laboratoriets normale område (hæmatologiske, blodkemiske tests, urinanalyse). Individuelle værdier uden for det normale område kan accepteres, hvis de vurderes som klinisk urelevante af investigator. Især skal leverfunktionen betragtes som normal;
6. Normale kostvaner;
7. Matchet til mindst 1 leversvigt patient efter etnisk gruppe, køn, alder (+/- 10 år) og BMI (+/- 20%).

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner eller patienter, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, vil ikke blive inkluderet i forsøget:

1. Positivt Hepatitis B overflade (HBs) antigen eller anti Hepatitis C Virus (HCV) antistof eller positive resultater for Human Immundefekt Virus (HIV) 1 eller 2 tests;
2. Forsøgsperson/patient, som efter undersøgerens vurdering sandsynligvis vil være ikke-kompatibel eller usamarbejdsvillig under undersøgelsen, eller ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem, dårlig mental udvikling;
3. Forsøgsperson/patient, som ikke kan kontaktes i nødstilfælde;
4. Anamnese eller tilstedeværelse af allergi eller usædvanlige reaktioner på nogle lægemidler eller anæstetika eller kendt overfølsomhed over for undersøgelsesproduktet eller dets hjælpestoffer (inklusive laktose);
5. Enhver medicinindtagelse inden for 3 måneder, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlet, eller enhver medicin, der kan resultere i induktion eller hæmning af mikrosomale enzymer;
6. Forsøgsperson/patient, der er i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse;
7. Administrativt eller juridisk tilsyn;
8. Bloddonation (inklusive inden for rammerne af et klinisk forsøg) inden for 2 måneder før administration eller bloddonation planlagt under undersøgelsen eller inden for 2 måneder efter deltagelse i undersøgelsen;
9. Forsøgspersoner/patienter, der er gravide eller ammer. Forsøgspersoner/patienter bør ikke tilmeldes, hvis de planlægger at blive gravide i løbet af studiets deltagelsestid;
10. Overdreven forbrug af drikkevarer med xanthinbaser (> 4 kopper eller glas / dag);
11. Historie eller tilstedeværelse af stofmisbrug;
12. Positive resultater af screening for misbrugsstoffer;
13. Indtagelse af enhver mad eller drikkevare, der indeholder grapefrugt eller grapefrugtjuice, inden for 48 timer før den første dosering og manglende evne til at stoppe et sådant indtag under undersøgelsen.
14. Bevis for eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, renal, psykiatrisk, neurologisk, metabolisk, systemisk, infektions- eller allergisk sygdom (inklusive lægemiddeloverfølsomhed eller allergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier ved doseringstidspunktet );
15. Generel anæstesi inden for 3 måneder før administration;
16. Større operation inden for 28 dage før inklusion eller større operation planlagt i løbet af de næste 6 måneder.

Til patienter med nedsat leverfunktion:

1. Andre underliggende sygdomme, der kan ændre Child Pugh-komponenter, såsom metastatisk kræft i hjernen eller peritoneal overflade eller kræftkakeksi (hypoalbuminæmi, encefalopati, ascites);
2. Historie om levertransplantation;
3. Patienten har en akut eksacerbation eller ustabil leverfunktion, som indikeret ved forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nedsat leverfunktion inden for de 4 uger før administration af studielægemidlet;
4. Hepatocellulært karcinom bekræftet ved alfa-føtoproteinrate < 50 mg/dL ikke længere end 3 måneder før inklusion;
5. Tegn på encefalopati (grad 1 til 4, f.eks. moderat til svær);
6. Tilstedeværelse af klinisk ascites (let til svær);
7. Stofmisbrugere behandlet med metadon eller buprenorphin;
8. Tilstedeværelse af klinisk ascites og/eller pleural effusion. Ifølge investigators vurdering kunne små ascites, radiologisk påvist, men ikke klinisk relevant, accepteres;
9. Svær hepatisk encefalopati, (grad > 2, portal systemisk encefalopati score);
10. Nylig historie med gastrointestinal blødning på grund af esophageal varicer. Ifølge investigators vurdering kan patient, der havde esophageal varicer, inkluderes, hvis den behandles kirurgisk ved ligering eller sclerose og med en profylaktisk behandling med ikke-selektive β-blokkere (f.eks. propranolol) og efter kontrol ved ekkografi.
11. Anamnese med hepatisk cytolyse på grund af medicin;
12. Lidelser eller kirurgi i mave-tarmkanalen, som kan interferere med lægemiddelabsorption eller på anden måde kan påvirke farmakokinetikken af ​​forsøgslægemidlet (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, resektion af tynd- eller tyktarmen osv.);
13. Anamnese med febril sygdom inden for 5 dage før dosering;
14. Ethvert forbudt lægemiddel (som defineret i protokollen) indtagelse i løbet af de 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet forud for den første administration.

For raske forsøgspersoner med normal leverfunktion:

1. Enhver historie eller tilstedeværelse af kardiovaskulær, pulmonal, mave-tarm-, lever-, nyre-, metabolisk, hæmatologisk, neurologisk, psykiatrisk, systemisk, infektions- eller allergisk sygdom
2. Hyppig hovedpine (> to gange om måneden) og/eller migræne, tilbagevendende kvalme og/eller opkastning;
3. Symptomatisk hypotension uanset faldet i blodtrykket eller asymptomatisk postural hypotension defineret ved et fald i SBP eller DBP lig med eller større end 20 mmHg inden for to minutter ved skift fra liggende til stående stilling;
4. Manglende evne til at afholde sig fra intensiv muskelanstrengelse;
5. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (alkoholforbrug > 40 gram/dag);
6. Ethvert lægemiddelindtag (undtagen paracetamol 3g/d) i løbet af de 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet forud for den første administration;
7. Forsøgsperson, der ville modtage mere end 4500 euro som godtgørelse for sin deltagelse i biomedicinsk forskning inden for de sidste 12 måneder, inklusive godtgørelserne for denne undersøgelse.