HI-studie för att bedöma och jämföra de farmakokinetiska parametrarna för MD1003 hos patienter med nedsatt leverfunktion och friska personer

Inklusionskriterier:

För att delta i prövningen måste försökspersoner och patienter uppfylla alla följande inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 75 år inklusive;

2. Kvinnor som deltar i denna studie måste vara i icke-fertil ålder eller använda acceptabelt preventivmedel under hela studiens varaktighet och i 1 månad efter avslutad behandling, enligt beskrivningen nedan:

   • upphörande av menstruationer i minst 12 månader på grund av ovariesvikt;
   • Kirurgisk sterilisering såsom bilateral ooforektomi, hysterektomi eller medicinskt dokumenterad ovariesvikt;
   • Använda en acceptabel effektiv icke-hormonell preventivmetod (bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner eller intrauterin enhet, sexuell avhållsamhet, manlig eller kvinnlig kondom med spermiedödande medel);
3. Negativt serumgraviditetstest vid screening (om tillämpligt);
4. Normal njurfunktion beroende på ålder
5. Icke-rökare eller rökare av högst 5 cigaretter om dagen;
6. Underteckna ett skriftligt informerat samtycke före urval;
7. Täcks av sjukförsäkringssystemet och/eller i enlighet med rekommendationerna i gällande nationell lag om biomedicinsk forskning.

För patienter med nedsatt leverfunktion:

1. Nedsatt leverfunktion av måttlig Child Pugh-kategori fastställd vid screening (klass B: 7 till 9 poäng);
2. Stabil leverdysfunktion t.ex. ingen klinisk signifikant förändring i sjukdomsstatus under de senaste 30 dagarna dokumenterad av den senaste medicinska historien, inklusive ingen försämring av kliniska tecken på nedsatt leverfunktion eller ingen försämring av total bilirubin- eller protrombintid >50 %.
3. Stabil behandlingsregim eller dos av medicin
4. liggande blodtryck ≤ 170/110 mmHg;
5. Body Mass Index (BMI) mellan 20 och 34 kg/m² inklusive.

För friska personer med normal leverfunktion:

1. Anses som frisk efter en omfattande klinisk bedömning (detaljerad medicinsk historia och fullständig fysisk undersökning);
2. Body Mass Index (BMI) mellan 20 och 30 kg/m2 inklusive och kroppsvikt (BW) inte lägre än 55 kg;

3. Normalt blodtryck (BP) och hjärtfrekvens (HR) vid screeningbesöket efter 10 minuter i ryggläge:

   • 90 mmHg ≤ Systoliskt blodtryck (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Diastoliskt blodtryck (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ HR ≤ 90 bpm,
   • Eller betraktas som NC av utredare;

4. Normal EKG-registrering på ett 12-avlednings-EKG vid screeningbesöket:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms för män och < 450 ms för kvinnor,
   • Inga tecken på några problem med sinusautomatism,
   • Eller betraktas som NC av utredare;
5. Laboratorieparametrar inom laboratoriets normala intervall (hematologiska, blodkemiska tester, urinanalys). Individuella värden utanför det normala intervallet kan accepteras om de bedöms som kliniskt icke relevanta av utredaren. Speciellt ska leverfunktionen betraktas som normal;
6. Normala kostvanor;
7. Matchat med minst 1 leverskada efter etnisk grupp, kön, ålder (+/- 10 år) och BMI (+/- 20%).

Exklusions kriterier:

Försökspersoner eller patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att inkluderas i prövningen:

1. Positivt hepatit B yta (HBs) antigen eller anti Hepatit C Virus (HCV) antikropp, eller positiva resultat för humant immunbristvirus (HIV) 1 eller 2 tester;
2. Försöksperson/patient som, enligt utredarens bedömning, sannolikt är icke-kompatibel eller samarbetsvillig under studien, eller oförmögen att samarbeta på grund av ett språkproblem, dålig mental utveckling;
3. Försöksperson/patient som inte kan kontaktas i nödfall;
4. Historik eller närvaro av allergi eller ovanliga reaktioner på vissa läkemedel eller anestetika eller känd överkänslighet mot undersökningsprodukten eller dess hjälpämnen (inklusive laktos);
5. Alla läkemedelsintag inom 3 månader som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet, eller någon medicin som kan resultera i induktion eller hämning av mikrosomala enzymer;
6. Försöksperson/patient som befinner sig i exkluderingsperioden för en tidigare studie;
7. Administrativ eller juridisk tillsyn;
8. Blodgivning (inklusive inom ramen för en klinisk prövning) inom 2 månader före administrering eller blodgivning planerad under studien eller inom 2 månader efter deltagande i studien;
9. Försökspersoner/patienter som är gravida eller ammar. Försökspersoner/patienter bör inte registreras om de planerar att bli gravida under tiden för studiedeltagandet;
10. Överdriven konsumtion av drycker med xantinbaser (> 4 koppar eller glas / dag);
11. Historik eller förekomst av drogmissbruk;
12. Positiva resultat av screening för missbruk av droger;
13. Intag av mat eller dryck som innehåller grapefrukt eller grapefruktjuice inom 48 timmar före den första doseringen och oförmågan att stoppa sådant intag under studien.
14. Bevis eller historia av kliniskt signifikanta hematologiska, endokrina, pulmonella, gastrointestinala, kardiovaskulära, renala, psykiatriska, neurologiska, metaboliska, systemiska, infektionssjukdomar eller allergiska sjukdomar (inklusive läkemedelsöverkänslighet eller allergier, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för doseringen );
15. Generell anestesi inom 3 månader före administrering;
16. Stor operation inom 28 dagar före inkludering eller större operation planerad under de kommande 6 månaderna.

För patienter med nedsatt leverfunktion:

1. Andra underliggande sjukdomar som kan förändra Child Pugh-komponenter som metastaserande cancer i hjärnan eller peritonealytan eller cancerkakexi (hypoalbuminemi, encefalopati, ascites);
2. Historik av levertransplantation;
3. Patienten har en akut exacerbation eller instabil leverfunktion, vilket indikeras av försämring av kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på nedsatt leverfunktion, inom 4 veckor före administrering av studieläkemedlet;
4. Hepatocellulärt karcinom bekräftat av alfa-fetoproteinhastighet < 50 mg/dL inte längre än 3 månader före inkludering;
5. Tecken på encefalopati (grad 1 till 4 t.ex. måttlig till svår);
6. Förekomst av klinisk ascites (lätt till svår);
7. Narkotikamissbrukare som behandlas med metadon eller buprenorfin;
8. Förekomst av klinisk ascites och/eller pleurautgjutning. Enligt utredarens bedömning kunde små ascites som upptäckts radiologiskt men inte kliniskt relevanta accepteras;
9. Svår leverencefalopati, (grad > 2, portal systemisk encefalopati poäng);
10. Ny historia av gastrointestinala blödningar på grund av esofagusvaricer. Enligt utredarens bedömning kan patient som hade esofagusvaricer inkluderas om den behandlas kirurgiskt genom ligering, eller skleros och med en profylaktisk behandling med icke-selektiva β-blockerare (t.ex. propranolol) och efter kontroll med ekografi.
11. Historik av hepatisk cytolys på grund av medicinering;
12. Störningar eller kirurgi i mag-tarmkanalen som kan störa läkemedelsabsorptionen eller på annat sätt påverka farmakokinetiken för det prövningsläkemedel (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, resektioner av tunn- eller tjocktarmen, etc.);
13. Anamnes med febersjukdom inom 5 dagar före dosering;
14. Alla förbjudna läkemedel (enligt protokollet) intag under de 2 veckorna eller 5 halveringstiderna av läkemedlet före den första administreringen.

För friska försökspersoner med normal leverfunktion:

1. Varje historia eller förekomst av kardiovaskulär, pulmonell, gastrointestinal, lever, njursjukdom, metabolisk, hematologisk, neurologisk, psykiatrisk, systemisk, infektionssjukdom eller allergisk sjukdom
2. Frekvent huvudvärk (> två gånger i månaden) och/eller migrän, återkommande illamående och/eller kräkningar;
3. Symtomatisk hypotoni oavsett blodtrycksminskning eller asymtomatisk postural hypotoni definierad av en minskning av SBP eller DBP lika med eller större än 20 mmHg inom två minuter vid byte från liggande till stående position;
4. Oförmåga att avstå från intensiv muskelansträngning;
5. Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (alkoholkonsumtion > 40 gram/dag);
6. Eventuellt läkemedelsintag (förutom paracetamol 3g/d) under de 2 veckorna eller 5 halveringstiderna av läkemedlet före den första administreringen;
7. Försöksperson som skulle få mer än 4 500 euro som ersättning för sitt deltagande i biomedicinsk forskning inom de 12 senaste månaderna, inklusive ersättningarna för denna studie.