HI-tanulmány az MD1003 farmakokinetikai paramétereinek felmérésére és összehasonlítására májkárosodott betegeknél és egészséges alanyoknál

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez az alanyoknak és a betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak:

1. Férfi vagy nő alanyok, 18 és 75 év közöttiek;

2. A vizsgálatban részt vevő nőknek nem fogamzóképesnek kell lenniük, vagy elfogadható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő 1 hónapig, az alábbiak szerint:

   • a menstruáció legalább 12 hónapig tartó leállása petefészek-elégtelenség miatt;
   • Sebészeti sterilizálás, például kétoldali petefészek-eltávolítás, méheltávolítás vagy orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenség;
   • Elfogadható, hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása (kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner vagy méhen belüli eszköz, szexuális absztinencia, férfi vagy női óvszer spermiciddel);
3. Negatív szérum terhességi teszt a szűréskor (ha van);
4. Normál veseműködés az életkornak megfelelően
5. Nemdohányzó alany vagy napi 5 cigarettánál nem többet dohányzó;
6. írásos beleegyező nyilatkozat aláírása a kiválasztás előtt;
7. Egészségbiztosítási rendszer hatálya alá tartozó és/vagy az orvosbiológiai kutatásokra vonatkozó hatályos nemzeti törvényi ajánlásoknak megfelelően.

Májkárosodásban szenvedő betegek számára:

1. Mérsékelt Child Pugh kategóriájú májkárosodás a szűréskor megállapították (B osztály: 7-9 pont);
2. Stabil májműködési zavar pl. nem történt klinikailag jelentős változás a betegség állapotában az elmúlt 30 napban, amelyet a közelmúltban dokumentál a kórtörténet, beleértve a májkárosodás klinikai tüneteinek vagy a teljes bilirubin vagy protrombin idő 50% feletti romlását.
3. Stabil kezelési rend vagy gyógyszeradag
4. Hanyatt fekvő vérnyomás ≤ 170/110 Hgmm;
5. A testtömeg-index (BMI) 20 és 34 kg/m² között van.

Egészséges, normál májfunkciójú alanyok esetében:

1. Átfogó klinikai értékelés (részletes kórtörténet és teljes fizikális vizsgálat) alapján egészségesnek tekinthető;
2. A testtömeg-index (BMI) 20 és 30 kg/m2 között van, és a testtömeg (BW) legalább 55 kg;

3. Normál vérnyomás (BP) és pulzusszám (HR) a szűrővizsgálaton 10 perc hanyatt fekvés után:

   • 90 Hgmm ≤ szisztolés vérnyomás (SBP) ≤ 145 Hgmm,
   • 50 Hgmm ≤ diasztolés vérnyomás (DBP) ≤ 90 Hgmm,
   • 45 bpm ≤ HR ≤ 90 bpm,
   • Vagy a nyomozók NC-nek tartják;

4. Normál EKG felvétel 12 elvezetéses EKG-n a szűrővizsgálaton:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms férfiaknál és < 450 ms nőknél,
   • Nincs jele a sinusalis automatizmus problémájának,
   • Vagy a nyomozók NC-nek tartják;
5. Laboratóriumi paraméterek a laboratórium normál tartományán belül (hematológiai, vérkémiai vizsgálatok, vizeletvizsgálat). A normál tartományon kívüli egyedi értékek akkor fogadhatók el, ha azokat a vizsgáló klinikailag nem relevánsnak ítéli. Különösen a májfunkciót kell normálisnak tekinteni;
6. Normál étkezési szokások;
7. Etnikai csoport, nem, életkor (+/- 10 év) és BMI (+/- 20%) szerint legalább 1 májkárosodott betegnek felel meg.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok vagy betegek nem vesznek részt a vizsgálatban:

1. Pozitív Hepatitis B felszíni (HBs) antigén vagy hepatitis C vírus (HCV) elleni antitest, vagy pozitív eredmények az emberi immunhiány vírus (HIV) 1 vagy 2 tesztjein);
2. Az alany/beteg, aki a Vizsgáló megítélése szerint valószínűleg nem megfelelő vagy nem együttműködő a vizsgálat során, vagy nem tud együttműködni nyelvi probléma, gyenge mentális fejlettség miatt;
3. Az alany/beteg, akivel vészhelyzetben nem lehet kapcsolatba lépni;
4. Allergia vagy szokatlan reakciók előfordulása vagy jelenléte bizonyos gyógyszerekre vagy érzéstelenítőkre, vagy ismert túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy segédanyagaival (beleértve a laktózt is) szemben;
5. Minden olyan gyógyszer 3 hónapon belüli bevétele, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy bármely olyan gyógyszer, amely mikroszomális enzimek indukcióját vagy gátlását eredményezheti;
6. Az alany/beteg, aki egy korábbi vizsgálat kizárási időszakában van;
7. Adminisztratív vagy jogi felügyelet;
8. Véradás (beleértve a klinikai vizsgálat keretében) a beadást megelőző 2 hónapon belül vagy a vizsgálat során tervezett véradás, vagy a vizsgálatban való részvételt követő 2 hónapon belül;
9. Terhes vagy szoptató alanyok/betegek. Az alanyok/betegek nem vehetők fel, ha terhességet terveznek a vizsgálatban való részvétel ideje alatt;
10. xantin alapú italok túlzott fogyasztása (> 4 csésze vagy pohár / nap);
11. A kábítószerrel való visszaélés története vagy jelenléte;
12. A kábítószerrel való visszaélés szűrésének pozitív eredményei;
13. Grapefruitot vagy grapefruitlevet tartalmazó bármely étel vagy ital fogyasztása az első adagolást megelőző 48 órán belül, és az ilyen fogyasztást a vizsgálat ideje alatt nem lehet abbahagyni.
14. Klinikailag jelentős hematológiai, endokrin, tüdő-, gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri, vese-, pszichiátriai, neurológiai, anyagcsere-, szisztémás, fertőző vagy allergiás betegség (beleértve a gyógyszeres túlérzékenységet vagy allergiát, de az adagolás idején nem kezelt, tünetmentes, szezonális allergiát kivéve) );
15. Általános érzéstelenítés a beadás előtt 3 hónapon belül;
16. Jelentősebb műtét az inklúzió előtti 28 napon belül, vagy a következő 6 hónapra tervezett jelentős műtét.

Májkárosodásban szenvedő betegek számára:

1. Egyéb alapbetegségek, amelyek megváltoztathatják a Child Pugh-összetevőket, mint például az agyi vagy a peritoneális felszín metasztatikus rákja vagy a rákos cachexia (hipoalbuminémia, encephalopathia, ascites);
2. Májtranszplantáció története;
3. A betegnek akut súlyosbodása vagy instabil májműködése van, amit a májkárosodás klinikai és/vagy laboratóriumi jeleinek rosszabbodása jelez a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül;
4. Hepatocelluláris karcinóma, amelyet az alfa-fetoprotein arány < 50 mg/dl igazolt, legkésőbb 3 hónappal a felvétel előtt;
5. Az encephalopathia jelei (1-4 fokozat, pl. közepestől súlyosig);
6. Klinikai ascites jelenléte (enyhe vagy súlyos);
7. metadonnal vagy buprenorfinnal kezelt kábítószerfüggő betegek;
8. Klinikai ascites és/vagy pleurális folyadékgyülem. A vizsgáló megítélése szerint a radiológiailag kimutatott, de klinikailag nem releváns kis ascites elfogadható;
9. Súlyos hepatikus encephalopathia (Grade > 2, portalis szisztémás encephalopathia pontszám);
10. A közelmúltban előfordult gyomor-bélrendszeri vérzés a nyelőcső visszér miatt. A vizsgáló megítélése szerint a nyelőcső visszérben szenvedő betegeket lekötéssel vagy szklerózissal, valamint nem szelektív β-blokkolóval (pl. propranolol) végzett profilaktikus kezeléssel, valamint echográfiás ellenőrzést követően lehet bevonni.
11. Gyógyszeres kezelés miatti májcitolízis anamnézisében;
12. A gyomor-bél traktus olyan rendellenességei vagy műtétei, amelyek megzavarhatják a gyógyszer felszívódását, vagy más módon befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer farmakokinetikáját (pl. gyulladásos bélbetegség, vékony- vagy vastagbél reszekciója stb.);
13. lázas betegség az anamnézisben az adagolást megelőző 5 napon belül;
14. Bármilyen tiltott gyógyszer (a protokollban meghatározottak szerint) bevitele a gyógyszer első beadását megelőző 2 hét vagy 5 felezési ideje alatt.

Egészséges, normál májfunkciójú alanyok számára:

1. Bármilyen szív- és érrendszeri, tüdő-, gyomor-bélrendszeri, máj-, vese-, anyagcsere-, hematológiai, neurológiai, pszichiátriai, szisztémás, fertőző vagy allergiás betegség anamnézisében vagy jelenléte
2. Gyakori fejfájás (> havonta kétszer) és/vagy migrén, visszatérő hányinger és/vagy hányás;
3. Tüneti hipotenzió, függetlenül attól, hogy a vérnyomás csökken, vagy tünetmentes poszturális hipotenzió, amelyet az SBP vagy a DBP 20 Hgmm-es vagy annál nagyobb csökkenése határoz meg két percen belül fekvő helyzetből álló helyzetbe történő átálláskor;
4. Képtelenség tartózkodni az intenzív izomterheléstől;
5. Alkohollal való visszaélés előzménye vagy jelenléte (alkoholfogyasztás > 40 gramm/nap);
6. Bármilyen gyógyszerfelvétel (kivéve 3g/nap paracetamol) a gyógyszer első beadását megelőző 2 hét vagy 5 felezési ideje alatt;
7. Az az alany, aki több mint 4500 eurót kapna kártalanításként az elmúlt 12 hónapban az orvosbiológiai kutatásban való részvételéért, beleértve a jelen tanulmányért járó kártalanítást is.