HI-onderzoek om de farmacokinetische parameters van MD1003 te beoordelen en te vergelijken bij patiënten met leverfunctiestoornis en gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moeten proefpersonen en patiënten aan alle volgende opnamecriteria voldoen:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar;

2. Vrouwen die aan dit onderzoek deelnemen, moeten niet zwanger kunnen worden of acceptabele anticonceptie gebruiken gedurende de volledige duur van het onderzoek en gedurende 1 maand na het einde van de behandeling, zoals hieronder beschreven:

   • Stopzetting van de menstruatie gedurende ten minste 12 maanden als gevolg van ovarieel falen;
   • Chirurgische sterilisatie zoals bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of medisch gedocumenteerd ovarieel falen;
   • Gebruik van een aanvaardbare, effectieve, niet-hormonale anticonceptiemethode (bilaterale occlusie van de eileiders, vasectomie van partner of spiraaltje, seksuele onthouding, mannen- of vrouwencondoom met zaaddodend middel);
3. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening (indien van toepassing);
4. Normale nierfunctie volgens de leeftijd
5. Niet-roker of roker van niet meer dan 5 sigaretten per dag;
6. Ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan selectie;
7. Gedekt door het ziekteverzekeringssysteem en/of in overeenstemming met de aanbevelingen van de geldende nationale wetgeving met betrekking tot biomedisch onderzoek.

Voor patiënten met leverinsufficiëntie:

1. Leverinsufficiëntie van matige Child-Pugh-categorie bepaald bij screening (Klasse B: 7 tot 9 punten);
2. Stabiel Leverdisfunctie b.v. geen klinisch significante verandering in de ziektestatus in de afgelopen 30 dagen gedocumenteerd door recente medische geschiedenis, inclusief geen verslechtering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis of geen verslechtering van de totale bilirubine- of protrombinetijd> 50%.
3. Stabiel behandelingsregime of dosis medicatie
4. Liggende bloeddruk ≤ 170/110 mmHg;
5. Body Mass Index (BMI) tussen 20 en 34 kg/m² inclusief.

Voor een gezonde proefpersoon met een normale leverfunctie:

1. Beschouwd als gezond na een uitgebreide klinische beoordeling (gedetailleerde medische geschiedenis en volledig lichamelijk onderzoek);
2. Body Mass Index (BMI) tussen 20 en 30 kg/m2 inclusief en lichaamsgewicht (BW) niet lager dan 55 kg;

3. Normale bloeddruk (BP) en hartslag (HR) bij het screeningsbezoek na 10 minuten in rugligging:

   • 90 mmHg ≤ systolische bloeddruk (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ diastolische bloeddruk (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ HR ≤ 90 bpm,
   • Of door onderzoekers als NC's beschouwd;

4. Normale ECG-opname op een 12-leads ECG tijdens het screeningsbezoek:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms voor mannen en < 450 ms voor vrouwen,
   • Geen teken van enig probleem van sinusaal automatisme,
   • Of door onderzoekers als NC's beschouwd;
5. Laboratoriumparameters binnen het normale bereik van het laboratorium (hematologische, bloedchemische tests, urineonderzoek). Individuele waarden buiten het normale bereik kunnen worden geaccepteerd als ze door de onderzoeker als klinisch niet-relevant worden beoordeeld. Met name de leverfunctie moet als normaal worden beschouwd;
6. Normale voedingsgewoonten;
7. Komt overeen met ten minste 1 patiënt met leverfunctiestoornis per etnische groep, geslacht, leeftijd (+/- 10 jaar) en BMI (+/- 20%).

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen of patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden niet in het onderzoek opgenomen:

1. Positief Hepatitis B-oppervlak (HBs)-antigeen of anti-Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, of positieve resultaten voor tests met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2);
2. Proefpersoon/patiënt die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk niet meewerkt of niet meewerkt tijdens het onderzoek, of niet in staat is om mee te werken vanwege een taalprobleem, een slechte mentale ontwikkeling;
3. Proefpersoon/Patiënt die in geval van nood niet bereikbaar is;
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van allergie of ongebruikelijke reacties op sommige geneesmiddelen of anesthetica of bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of zijn hulpstoffen (inclusief lactose);
5. Elke inname van medicatie binnen 3 maanden die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren, of medicatie die kan leiden tot inductie of remming van microsomale enzymen;
6. Proefpersoon/Patiënt die zich in de uitsluitingsperiode van een eerder onderzoek bevindt;
7. Administratief of juridisch toezicht;
8. Bloeddonatie (ook in het kader van een klinische proef) binnen 2 maanden vóór toediening of bloeddonatie gepland tijdens het onderzoek of binnen 2 maanden na deelname aan het onderzoek;
9. Proefpersonen/Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Proefpersonen/Patiënten mogen niet worden ingeschreven als ze van plan zijn zwanger te worden tijdens hun deelname aan het onderzoek;
10. Overmatige consumptie van dranken met xanthine-bases (> 4 kopjes of glazen / dag);
11. Geschiedenis of aanwezigheid van drugsmisbruik;
12. Positieve resultaten van screening op misbruik van drugs;
13. Inname van voedsel of drank die grapefruit of grapefruitsap bevat binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosering en het onvermogen om dergelijke inname tijdens het onderzoek te stoppen.
14. Bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante hematologische, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, renale, psychiatrische, neurologische, metabole, systemische, infectieuze of allergische ziekten (inclusief overgevoeligheid voor geneesmiddelen of allergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering );
15. Algemene anesthesie binnen 3 maanden voor toediening;
16. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan opname of grote operatie gepland in de komende 6 maanden.

Voor patiënten met leverinsufficiëntie:

1. Andere onderliggende ziekten die componenten van Child Pugh kunnen veranderen, zoals uitgezaaide kanker naar de hersenen of het peritoneale oppervlak of kankercachexie (hypoalbuminemie, encefalopathie, ascites);
2. Geschiedenis van levertransplantatie;
3. De patiënt heeft een acute exacerbatie of onstabiele leverfunctie, zoals aangegeven door verergering van klinische en/of laboratoriumsymptomen van leverinsufficiëntie, binnen de 4 weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
4. Hepatocellulair carcinoom bevestigd door alfa-fetoproteïnegehalte < 50 mg/dL niet langer dan 3 maanden vóór opname;
5. Tekenen van encefalopathie (graad 1 tot 4 b.v. matig tot ernstig);
6. Aanwezigheid van klinische ascites (licht tot ernstig);
7. Drugsverslaafde patiënten behandeld met methadon of buprenorfine;
8. Aanwezigheid van klinische ascites en/of pleurale effusie. Volgens het oordeel van de onderzoeker kunnen kleine ascites die radiologisch worden gedetecteerd maar niet klinisch relevant zijn, worden geaccepteerd;
9. Ernstige hepatische encefalopathie, (graad > 2, portale systemische encefalopathiescore);
10. Recente geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen als gevolg van slokdarmvarices. Volgens het oordeel van de onderzoeker kan een patiënt met slokdarmvarices worden opgenomen indien chirurgisch behandeld door ligatie of sclerose en met een profylactische behandeling door niet-selectieve β-blokkers (bijv. Propranolol) en na controle door echografie.
11. Geschiedenis van levercytolyse als gevolg van medicatie;
12. Aandoeningen of operaties aan het maagdarmkanaal die de absorptie van het geneesmiddel kunnen verstoren of anderszins de farmacokinetiek van het geneesmiddel voor onderzoek kunnen beïnvloeden (bijv. inflammatoire darmziekte, resecties van de dunne of dikke darm, enz.);
13. Geschiedenis van koortsachtige ziekte binnen 5 dagen voorafgaand aan dosering;
14. Elke inname van een verboden geneesmiddel (zoals gedefinieerd in het protocol) gedurende de 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan de eerste toediening.

Voor gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie:

1. Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire, pulmonale, gastro-intestinale, lever-, nier-, metabolische, hematologische, neurologische, psychiatrische, systemische, infectieuze of allergische aandoeningen
2. Frequente hoofdpijn (> twee keer per maand) en/of migraine, terugkerende misselijkheid en/of braken;
3. Symptomatische hypotensie ongeacht de verlaging van de bloeddruk of asymptomatische orthostatische hypotensie gedefinieerd door een verlaging van SBP of DBP gelijk aan of groter dan 20 mmHg binnen twee minuten bij het wisselen van liggende naar staande positie;
4. Onvermogen om zich te onthouden van intensieve spierinspanning;
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van alcoholmisbruik (alcoholgebruik > 40 gram/dag);
6. Elke inname van het geneesmiddel (behalve paracetamol 3g/d) tijdens de 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan de eerste toediening;
7. Proefpersoon die meer dan 4500 euro zou ontvangen als vergoeding voor zijn deelname aan biomedisch onderzoek in de afgelopen 12 maanden, inclusief de vergoedingen voor de huidige studie.