Předchozí studie metabolického zdraví a stárnutí metforminu (ANTHEM)

Ačkoli existuje epidemiologická podpora zdravotních přínosů metforminu v populaci pacientů, není jasné, zda se tyto ochranné účinky vztahují i ​​na osoby bez onemocnění. Proto existuje potřeba provést studie na lidech, které určí, kteří jedinci bez chronického onemocnění mají prospěch z léčby metforminem. Retrospektivní analýza randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie v naší laboratoři odhalila, že subjekty, které byly citlivé na inzulín, neměly žádný účinek nebo negativní účinky na citlivost na inzulín, když užívaly metformin během tréninkového programu. Tyto údaje naznačují, že u některých subjektů má metformin škodlivé metabolické výsledky, které by mohly urychlit stárnutí. Existují údaje, které podporují i ​​vyvracejí, že metformin inhibuje působení mitochondriálního komplexu I a/nebo mitochondriální remodelaci. Celkovým cílem této studie je určit, zda subjekty, které jsou v současné době bez onemocnění, mají prospěch z léčby metforminem. Existují dvě zásadní otázky, které zůstávají u lidských subjektů nezodpovězeny: 1) zda předchozí metabolické zdraví ovlivňuje reakce na metformin a 2) vede dlouhodobá léčba metforminem k přestavbě mitochondrií a změnám ve funkci. Abychom lépe porozuměli translačnímu potenciálu klinicky relevantní dávky metforminu pro prevenci chronických stavů, cílem tohoto návrhu je určit, jak předchozí metabolické zdraví ovlivňuje odpověď na léčbu metforminem, a identifikovat vztah mezi mitochondriální remodelací kosterního svalstva a mitochondriální funkcí metforminu. léčba. Hypotézy jsou, že: 1) léčba metforminem u jedinců bez diabetu 2. typu zlepší citlivost na inzulín a glukoregulaci u jedinců rezistentních na inzulín, ale sníží citlivost na inzulín a glukoregulaci u jedinců citlivých na inzulín, a 2) dlouhodobá léčba metforminem remodeluje mitochondrie způsobem, který snižuje mitochondriální funkci u subjektů citlivých na inzulín, ale zlepšuje mitochondriální funkci u subjektů, které jsou rezistentní na inzulín. Pro testování těchto hypotéz bude provedena 12týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie u subjektů ve věku 40-75 let, bez onemocnění a stratifikované podle citlivosti na inzulín (citlivé na inzulín a rezistentní na inzulín). Hodnocení před a po tréninku zahrnuje hyperinzulinemicko-euglykemický clamp k měření jaterní a periferní citlivosti na inzulín, kontinuální monitorování glukózy ke stanovení glukoregulace a navrhované krevní biomarkery stárnutí. Dále, použití nového stabilního izotopového značení s proteomickou analýzou určí individuální a komplexně specifickou mitochondriální remodelaci. Tento přístup bude kombinován s analýzou modifikace a obratu proteinů za účelem komplexní analýzy mitochondriálních účinků léčby metforminem v kosterním svalstvu. Očekává se, že po dokončení tohoto projektu budou existovat důkazy, které pomohou dále určit, kdo může mít prospěch z léčby metforminem ke zpomalení stárnutí.