Étude antérieure sur la santé métabolique et le vieillissement de la metformine (ANTHEM)

Bien qu'il existe un soutien épidémiologique aux avantages pour la santé de la metformine dans les populations de patients, il n'est pas clair si ces effets protecteurs s'étendent à ceux qui ne sont pas malades. Par conséquent, il est nécessaire de réaliser des études sur l'homme pour déterminer quels sujets exempts de maladie chronique bénéficient d'un traitement à la metformine. L'analyse rétrospective d'un essai clinique randomisé en double aveugle dans notre laboratoire a révélé que les sujets qui étaient sensibles à l'insuline n'avaient aucun effet ou effets négatifs sur la sensibilité à l'insuline lorsqu'ils prenaient de la metformine pendant un programme d'entraînement physique. Ces données suggèrent que chez certains sujets, la metformine a des effets métaboliques néfastes qui pourraient accélérer le vieillissement. Il existe des données qui soutiennent et réfutent que la metformine inhibe l'action du complexe mitochondrial I et/ou le remodelage mitochondrial. L'objectif global de cet essai est de déterminer si les sujets actuellement indemnes de la maladie bénéficient d'un traitement à la metformine. Il y a deux questions critiques qui restent sans réponse chez les sujets humains : 1) la santé métabolique antérieure influence-t-elle les réponses à la metformine, et 2) un traitement à long terme avec la metformine entraîne-t-il un remodelage mitochondrial et des changements de fonction. Pour mieux comprendre le potentiel translationnel d'une dose cliniquement pertinente de metformine pour la prévention des maladies chroniques, cette proposition vise à déterminer comment la santé métabolique antérieure affecte la réponse au traitement à la metformine et à identifier la relation entre le remodelage mitochondrial du muscle squelettique et la fonction mitochondriale avec la metformine traitement. Les hypothèses sont que : 1) le traitement par la metformine chez les sujets non diabétiques de type 2 améliorera la sensibilité à l'insuline et la glucorégulation chez les individus résistants à l'insuline, mais diminuera la sensibilité à l'insuline et la glucorégulation chez les sujets sensibles à l'insuline, et 2) un traitement à long terme par la metformine remodelera les mitochondries d'une manière qui diminue la fonction mitochondriale chez les sujets qui sont sensibles à l'insuline, mais améliore la fonction mitochondriale chez les sujets qui sont résistants à l'insuline. Pour tester ces hypothèses, un essai clinique randomisé en double aveugle de 12 semaines sera réalisé chez des sujets âgés de 40 à 75 ans, sans maladie, et stratifiés par sensibilité à l'insuline (insulino-sensibles et résistants à l'insuline). Les évaluations avant et après la formation comprennent le clamp hyperinsulinémique-euglycémique pour mesurer la sensibilité à l'insuline hépatique et périphérique, la surveillance continue du glucose pour déterminer la glucorégulation et les biomarqueurs sanguins proposés du vieillissement. En outre, l'utilisation d'un nouveau marquage isotopique stable avec analyse protéomique déterminera le remodelage mitochondrial individuel et spécifique au complexe. Cette approche sera combinée à l'analyse de la modification et du renouvellement des protéines pour analyser de manière approfondie les effets mitochondriaux du traitement à la metformine dans le muscle squelettique. À la fin de ce projet, on s'attend à ce qu'il y ait des preuves qui aideront à mieux délimiter qui peut bénéficier d'un traitement à la metformine pour ralentir le vieillissement.