Voorafgaand onderzoek naar metabole gezondheid en veroudering van metformine (ANTHEM)

Hoewel er epidemiologische ondersteuning is voor de gezondheidsvoordelen van metformine bij patiëntenpopulaties, is het niet duidelijk of deze beschermende effecten zich uitstrekken tot degenen die vrij zijn van ziekte. Daarom is het nodig om studies bij mensen uit te voeren om te bepalen welke proefpersonen die vrij zijn van chronische ziekten baat hebben bij een behandeling met metformine. Retrospectieve analyse van een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie in ons laboratorium onthulde dat proefpersonen die insulinegevoelig waren geen effect of negatieve effecten hadden op de insulinegevoeligheid wanneer ze metformine gebruikten tijdens een trainingsprogramma voor lichaamsbeweging. Deze gegevens suggereren dat metformine bij sommige proefpersonen nadelige metabolische gevolgen heeft die veroudering kunnen versnellen. Er zijn gegevens die zowel ondersteunen als weerleggen dat metformine de werking van mitochondriaal complex I en/of mitochondriale remodellering remt. Het algemene doel van deze studie is om te bepalen of proefpersonen die momenteel ziektevrij zijn baat hebben bij een behandeling met metformine. Er zijn twee cruciale vragen die onbeantwoord blijven bij menselijke proefpersonen: 1) beïnvloedt de antecedent metabolische gezondheid de reacties op metformine, en 2) leidt langdurige behandeling met metformine tot hermodellering van de mitochondriën en veranderingen in functie. Om het translationele potentieel van een klinisch relevante dosis metformine voor de preventie van chronische aandoeningen beter te begrijpen, heeft dit voorstel tot doel vast te stellen hoe antecedent metabolische gezondheid de respons op behandeling met metformine beïnvloedt, en de relatie tussen mitochondriale remodellering van skeletspieren en mitochondriale functie met metformine te identificeren. behandeling. De hypothesen zijn dat: 1) behandeling met metformine bij proefpersonen die vrij zijn van diabetes type 2 de insulinegevoeligheid en glucoregulatie bij insulineresistente personen zal verbeteren, maar de insulinegevoeligheid en glucoregulatie bij insulinegevoelige proefpersonen zal verminderen, en 2) langdurige behandeling met metformine de mitochondriën zal remodelleren op een manier die de mitochondriale functie vermindert bij proefpersonen die insulinegevoelig zijn, maar de mitochondriale functie verbetert bij proefpersonen die insulineresistent zijn. Om deze hypothesen te testen, zal een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie van 12 weken worden uitgevoerd bij proefpersonen van 40-75 jaar, vrij van ziekte en gestratificeerd naar insulinegevoeligheid (insulinegevoelig en insulineresistent). Evaluaties voor en na de training omvatten de hyperinsulinemische-euglycemische klem om de hepatische en perifere insulinegevoeligheid te meten, continue glucosemonitoring om glucoregulatie te bepalen en voorgestelde op bloed gebaseerde biomarkers van veroudering. Verder zal het gebruik van nieuwe stabiele isotopenlabeling met proteomische analyse individuele en complexspecifieke mitochondriale remodellering bepalen. Deze aanpak zal worden gecombineerd met analyse van eiwitmodificatie en -turnover om de mitochondriale effecten van metforminebehandeling in skeletspieren volledig te analyseren. Na afronding van dit project wordt verwacht dat er bewijs zal zijn dat helpt om beter af te bakenen wie baat kan hebben bij een behandeling met metformine om veroudering te vertragen.