Estudio de salud metabólica antecedente y envejecimiento con metformina (ANTHEM)

Aunque existe respaldo epidemiológico de los beneficios para la salud de la metformina en poblaciones de pacientes, no está claro si estos efectos protectores se extienden a quienes no padecen la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de realizar estudios en humanos para determinar qué sujetos libres de enfermedades crónicas se benefician del tratamiento con metformina. El análisis retrospectivo de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego en nuestro laboratorio reveló que los sujetos que eran sensibles a la insulina no tenían ningún efecto o efectos negativos sobre la sensibilidad a la insulina cuando tomaban metformina durante un programa de entrenamiento físico. Estos datos sugieren que en algunos sujetos, la metformina tiene resultados metabólicos perjudiciales que podrían acelerar el envejecimiento. Hay datos que respaldan y refutan que la metformina inhibe la acción del complejo I mitocondrial y/o la remodelación mitocondrial. El objetivo general de este ensayo es determinar si los sujetos actualmente libres de la enfermedad se benefician del tratamiento con metformina. Hay dos preguntas críticas que siguen sin respuesta en sujetos humanos: 1) ¿la salud metabólica anterior influye en las respuestas a la metformina y 2) el tratamiento a largo plazo con metformina conduce a la remodelación mitocondrial y cambios en la función. Para comprender mejor el potencial traslacional de una dosis clínicamente relevante de metformina para la prevención de afecciones crónicas, esta propuesta tiene como objetivo determinar cómo la salud metabólica anterior afecta la respuesta al tratamiento con metformina e identificar la relación entre la remodelación mitocondrial del músculo esquelético y la función mitocondrial con metformina. tratamiento. Las hipótesis son que: 1) el tratamiento con metformina en sujetos sin diabetes tipo 2 mejorará la sensibilidad a la insulina y la glucorregulación en individuos resistentes a la insulina, pero disminuirá la sensibilidad a la insulina y la glucorregulación en sujetos sensibles a la insulina, y 2) el tratamiento a largo plazo con metformina remodelará las mitocondrias de una manera que disminuye la función mitocondrial en sujetos que son sensibles a la insulina, pero mejora la función mitocondrial en sujetos que son resistentes a la insulina. Para probar estas hipótesis, se realizará un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas de duración en sujetos de 40 a 75 años de edad, libres de enfermedad y estratificados por sensibilidad a la insulina (sensible a la insulina y resistente a la insulina). Las evaluaciones previas y posteriores al entrenamiento incluyen la pinza hiperinsulinémica-euglucémica para medir la sensibilidad a la insulina hepática y periférica, el control continuo de la glucosa para determinar la glucorregulación y los biomarcadores de envejecimiento basados ​​en sangre propuestos. Además, el uso de un nuevo etiquetado de isótopos estables con análisis proteómico determinará la remodelación mitocondrial individual y específica del complejo. Este enfoque se combinará con el análisis de la modificación y el recambio de proteínas para analizar exhaustivamente los efectos mitocondriales del tratamiento con metformina en el músculo esquelético. Al completar este proyecto, se espera que haya evidencia que ayude a delinear mejor quién puede beneficiarse del tratamiento con metformina para retrasar el envejecimiento.