Studio antecedente sulla salute metabolica e sull'invecchiamento della metformina (ANTHEM)

Sebbene esista un supporto epidemiologico per i benefici per la salute della metformina nelle popolazioni di pazienti, non è chiaro se questi effetti protettivi si estendano a quelli liberi dalla malattia. Pertanto, è necessario eseguire studi sull'uomo per determinare quali soggetti privi di malattie croniche beneficiano del trattamento con metformina. L'analisi retrospettiva di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco nel nostro laboratorio ha rivelato che i soggetti che erano sensibili all'insulina non avevano alcun effetto o effetti negativi sulla sensibilità all'insulina durante l'assunzione di metformina durante un programma di allenamento fisico. Questi dati suggeriscono che in alcuni soggetti la metformina ha esiti metabolici dannosi che potrebbero accelerare l'invecchiamento. Esistono dati sia a sostegno che a confutazione del fatto che la metformina inibisce l'azione del complesso I mitocondriale e/o il rimodellamento mitocondriale. L'obiettivo generale di questo studio è determinare se i soggetti attualmente privi di malattia beneficiano del trattamento con metformina. Ci sono due domande critiche che rimangono senza risposta nei soggetti umani: 1) la salute metabolica antecedente influenza le risposte alla metformina e 2) il trattamento a lungo termine con metformina porta al rimodellamento mitocondriale e ai cambiamenti nella funzione. Per comprendere meglio il potenziale traslazionale di una dose clinicamente rilevante di metformina per la prevenzione delle condizioni croniche, questa proposta mira a determinare in che modo la salute metabolica antecedente influisce sulla risposta al trattamento con metformina e identificare la relazione tra il rimodellamento mitocondriale del muscolo scheletrico e la funzione mitocondriale con metformina trattamento. Le ipotesi sono che: 1) il trattamento con metformina in soggetti senza diabete di tipo 2 migliorerà la sensibilità all'insulina e la glicoregolazione nei soggetti insulino-resistenti, ma ridurrà la sensibilità all'insulina e la glicoregolazione nei soggetti insulino-sensibili, e 2) il trattamento a lungo termine con metformina rimodellerà i mitocondri in un modo che diminuisce la funzione mitocondriale nei soggetti insulino-sensibili, ma migliora la funzione mitocondriale nei soggetti insulino-resistenti. Per testare queste ipotesi, verrà condotto uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di 12 settimane in soggetti di età compresa tra 40 e 75 anni, liberi da malattia e stratificati per sensibilità all'insulina (insulino-sensibili e insulino-resistenti). Le valutazioni pre e post allenamento includono il clamp iperinsulinemico-euglicemico per misurare la sensibilità insulinica epatica e periferica, il monitoraggio continuo del glucosio per determinare la glicoregolazione e la proposta di biomarcatori ematici dell'invecchiamento. Inoltre, l'uso di una nuova etichettatura di isotopi stabili con analisi proteomica determinerà il rimodellamento mitocondriale individuale e specifico del complesso. Questo approccio sarà combinato con l'analisi della modificazione e del turnover proteico per analizzare in modo completo gli effetti mitocondriali del trattamento con metformina nel muscolo scheletrico. Al completamento di questo progetto, si prevede che ci saranno prove che aiutino a delineare ulteriormente chi potrebbe trarre beneficio dal trattamento con metformina per rallentare l'invecchiamento.