Forutgående studie av metabolsk helse og metformin aldring (ANTHEM)

Selv om det er epidemiologisk støtte for helsemessige fordeler av metformin i pasientpopulasjoner, er det ikke klart om disse beskyttende effektene strekker seg til de som er fri for sykdom. Derfor er det behov for å utføre studier på mennesker for å fastslå hvilke personer fri for kronisk sykdom som har nytte av metforminbehandling. Retrospektiv analyse av en randomisert, dobbeltblindet klinisk studie i laboratoriet vårt viste at forsøkspersoner som var insulinfølsomme ikke hadde noen effekt eller negative effekter på insulinfølsomheten når de tok metformin under et treningsprogram. Disse dataene tyder på at hos noen forsøkspersoner har metformin skadelige metabolske utfall som kan fremskynde aldring. Det er data som både støtter og motbeviser at metformin hemmer mitokondriell kompleks I-virkning og/eller mitokondriell ombygging. Det overordnede målet med denne studien er å avgjøre om pasienter som for øyeblikket er fri for sykdom har nytte av metforminbehandling. Det er to kritiske spørsmål som forblir ubesvarte hos mennesker: 1) påvirker forutgående metabolsk helse responser på metformin, og 2) fører langtidsbehandling med metformin til mitokondriell ombygging og endringer i funksjon. For bedre å forstå translasjonspotensialet til en klinisk relevant dose metformin for forebygging av kroniske tilstander, tar dette forslaget sikte på å bestemme hvordan forutgående metabolsk helse påvirker responsen på metforminbehandling, og identifisere forholdet mellom skjelettmuskulatur mitokondriell ombygging og mitokondriell funksjon med metformin behandling. Hypotesene er at: 1) metforminbehandling hos personer fri for type 2-diabetes vil forbedre insulinfølsomhet og glukoseregulering hos insulinresistente individer, men vil redusere insulinfølsomhet og glukoseregulering hos insulinsensitive personer, og 2) langvarig metforminbehandling vil remodellere mitokondrier. på en måte som reduserer mitokondriell funksjon hos personer som er insulinsensitive, men forbedrer mitokondriell funksjon hos personer som er insulinresistente. For å teste disse hypotesene, vil en 12-ukers randomisert, dobbeltblind klinisk studie bli utført med personer i alderen 40-75 år, frie for sykdom og stratifisert etter insulinfølsomhet (insulinsensitive og insulinresistente). Evalueringer før og etter trening inkluderer den hyperinsulinemiske-euglykemiske klemmen for å måle lever- og perifer insulinfølsomhet, kontinuerlig glukoseovervåking for å bestemme glukoseregulering, og foreslåtte blodbaserte biomarkører for aldring. Videre vil bruken av ny stabil isotopmerking med proteomisk analyse bestemme individuell og kompleksspesifikk mitokondriell ombygging. Denne tilnærmingen vil bli kombinert med analyse av proteinmodifikasjon og omsetning for å analysere mitokondrielle effekter av metforminbehandling i skjelettmuskulatur. Ved fullføring av dette prosjektet forventes det at det vil være bevis som bidrar til ytterligere å avgrense hvem som kan ha nytte av metforminbehandling for å bremse aldring.