Entinen aineenvaihduntaterveys ja metformiinin ikääntyminen (ANTHEM)

Vaikka metformiinin terveyshyötyille potilaspopulaatioissa on epidemiologista tukea, ei ole selvää, ulottuvatko nämä suojaavat vaikutukset taudista vapaille. Siksi on tarpeen suorittaa ihmistutkimuksia sen määrittämiseksi, mitkä henkilöt, joilla ei ole kroonista sairautta, hyötyvät metformiinihoidosta. Laboratoriossamme tehdyn satunnaistetun kaksoissokkoutetun kliinisen tutkimuksen retrospektiivinen analyysi paljasti, että insuliiniherkillä koehenkilöillä ei ollut vaikutusta tai negatiivisia vaikutuksia insuliiniherkkyyteen, kun he ottivat metformiinia harjoitusohjelman aikana. Nämä tiedot viittaavat siihen, että joillakin potilailla metformiinilla on haitallisia aineenvaihduntatuloksia, jotka voivat nopeuttaa ikääntymistä. On olemassa tietoja, jotka tukevat ja kumoavat sen, että metformiini estää mitokondrioiden kompleksi I:n toimintaa ja/tai mitokondrioiden uudelleenmuodostumista. Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on määrittää, hyötyvätkö tällä hetkellä taudista vapaat koehenkilöt metformiinihoidosta. Ihmisillä on kaksi kriittistä kysymystä, joihin ei ole vastattu: 1) vaikuttaako aiemmat aineenvaihdunnan terveyteen liittyvät vasteet metformiinille ja 2) johtaako pitkäaikainen metformiinihoito mitokondrioiden uusiutumiseen ja toiminnan muutoksiin. Jotta voitaisiin paremmin ymmärtää kliinisesti merkityksellisen metformiiniannoksen translaatiopotentiaalia kroonisten sairauksien ehkäisyyn, tämän ehdotuksen tavoitteena on määrittää, kuinka aikaisempi metabolinen terveys vaikuttaa metformiinihoitovasteeseen, ja tunnistaa luustolihasten mitokondrioiden uudelleenmuodostumisen ja metformiinin kanssa käytettyjen mitokondrioiden toiminnan välinen suhde. hoitoon. Hypoteesit ovat, että: 1) metformiinihoito potilailla, joilla ei ole tyypin 2 diabetesta, parantaa insuliiniherkkyyttä ja glukosäätelyä insuliiniresistenteillä henkilöillä, mutta vähentää insuliiniherkkyyttä ja glukosäätelyä insuliiniherkillä henkilöillä ja 2) pitkäaikainen metformiinihoito muokkaa mitokondrioita. tavalla, joka vähentää mitokondrioiden toimintaa koehenkilöillä, jotka ovat insuliiniherkkiä, mutta parantaa mitokondrioiden toimintaa koehenkilöillä, jotka ovat insuliiniresistenttejä. Näiden hypoteesien testaamiseksi suoritetaan 12 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus 40–75-vuotiailla, taudista vapaita ja insuliiniherkkyyden (insuliiniherkkyys ja insuliiniresistentti) perusteella ositettuina. Harjoitusta edeltäviin ja jälkeisiin arviointeihin kuuluvat hyperinsulineminen-euglykeeminen puristin maksan ja perifeerisen insuliiniherkkyyden mittaamiseksi, jatkuva glukoosin seuranta glukosäätelyn määrittämiseksi ja ehdotetut ikääntymisen veripohjaiset biomarkkerit. Lisäksi uuden stabiilin isotooppileimauksen käyttö proteomisen analyysin kanssa määrittää yksilöllisen ja kompleksispesifisen mitokondrioiden uudelleenmuodostumisen. Tämä lähestymistapa yhdistetään proteiinien modifikaatio- ja vaihtuvuusanalyysiin, jotta voidaan analysoida kattavasti metformiinihoidon mitokondriovaikutuksia luurankolihaksissa. Tämän projektin loppuun mennessä odotetaan olevan näyttöä, joka auttaa määrittelemään tarkemmin, ketkä voivat hyötyä metformiinihoidosta ikääntymisen hidastamiseen.