Föregående studie av metabolisk hälsa och metformin åldrande (ANTHEM)

Även om det finns epidemiologiskt stöd för hälsofördelar med metformin i patientpopulationer, är det inte klart om dessa skyddande effekter sträcker sig till de som är fria från sjukdom. Därför finns det ett behov av att utföra studier på människa för att avgöra vilka patienter som är fria från kronisk sjukdom som drar nytta av metforminbehandling. Retrospektiv analys av en randomiserad, dubbelblind klinisk prövning i vårt labb visade att försökspersoner som var insulinkänsliga inte hade någon effekt eller negativa effekter på insulinkänsligheten när de tog metformin under ett träningsprogram. Dessa data tyder på att metformin hos vissa patienter har skadliga metaboliska resultat som kan påskynda åldrandet. Det finns data som både stöder och motbevisar att metformin hämmar mitokondriell komplex I-verkan och/eller mitokondriell ombyggnad. Det övergripande syftet med denna studie är att avgöra om patienter som för närvarande är fria från sjukdom drar nytta av metforminbehandling. Det finns två kritiska frågor som förblir obesvarade hos människor: 1) påverkar tidigare metabolisk hälsa svar på metformin, och 2) leder långtidsbehandling med metformin till mitokondriell ombyggnad och funktionsförändringar. För att bättre förstå translationspotentialen hos en kliniskt relevant dos av metformin för att förebygga kroniska tillstånd, syftar detta förslag till att fastställa hur tidigare metabolisk hälsa påverkar svaret på metforminbehandling, och identifiera sambandet mellan skelettmuskel-mitokondriell ombyggnad och mitokondriell funktion med metformin behandling. Hypoteserna är att: 1) metforminbehandling hos patienter fria från typ 2-diabetes kommer att förbättra insulinkänsligheten och glukosregleringen hos insulinresistenta individer, men kommer att minska insulinkänsligheten och glukosregleringen hos insulinkänsliga patienter, och 2) långvarig metforminbehandling kommer att omforma mitokondrierna på ett sätt som minskar mitokondriell funktion hos patienter som är insulinkänsliga, men förbättrar mitokondriell funktion hos patienter som är insulinresistenta. För att testa dessa hypoteser kommer en 12-veckors randomiserad, dubbelblind klinisk prövning att utföras på försökspersoner 40-75 år, fria från sjukdomar och stratifierade efter insulinkänslighet (insulinkänsliga och insulinresistenta). Utvärderingar före och efter träning inkluderar den hyperinsulinemiska-euglykemiska klämman för att mäta leverns och perifer insulinkänslighet, kontinuerlig glukosövervakning för att fastställa glukosreglering och föreslagna blodbaserade biomarkörer för åldrande. Vidare kommer användningen av ny stabil isotopmärkning med proteomisk analys att bestämma individuell och komplexspecifik mitokondriell ommodellering. Detta tillvägagångssätt kommer att kombineras med analys av proteinmodifiering och omsättning för att heltäckande analysera mitokondriella effekter av metforminbehandling i skelettmuskulaturen. När detta projekt är slutfört förväntas det finnas bevis som hjälper till att ytterligare avgränsa vem som kan dra nytta av metforminbehandling för att bromsa åldrandet.