Frühere metabolische Gesundheit und Metformin-Alterungsstudie (ANTHEM)

Obwohl es epidemiologische Belege für die gesundheitlichen Vorteile von Metformin in Patientenpopulationen gibt, ist nicht klar, ob sich diese Schutzwirkung auf diejenigen erstreckt, die keine Krankheit haben. Daher besteht die Notwendigkeit, Studien am Menschen durchzuführen, um festzustellen, welche Probanden ohne chronische Erkrankungen von einer Behandlung mit Metformin profitieren. Die retrospektive Analyse einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie in unserem Labor ergab, dass insulinempfindliche Personen keine oder negative Auswirkungen auf die Insulinempfindlichkeit hatten, wenn sie Metformin während eines Trainingsprogramms einnahmen. Diese Daten deuten darauf hin, dass Metformin bei einigen Probanden nachteilige metabolische Auswirkungen hat, die das Altern beschleunigen könnten. Es gibt Daten, die sowohl unterstützen als auch widerlegen, dass Metformin die Wirkung des mitochondrialen Komplexes I und/oder den mitochondrialen Umbau hemmt. Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob derzeit krankheitsfreie Patienten von einer Behandlung mit Metformin profitieren. Es gibt zwei kritische Fragen, die bei menschlichen Probanden unbeantwortet bleiben: 1) Beeinflusst die vorangegangene metabolische Gesundheit die Reaktionen auf Metformin, und 2) führt eine Langzeitbehandlung mit Metformin zu mitochondrialem Umbau und Funktionsänderungen? Um das translationale Potenzial einer klinisch relevanten Dosis von Metformin zur Prävention chronischer Erkrankungen besser zu verstehen, zielt dieser Vorschlag darauf ab, zu bestimmen, wie sich die vorangegangene metabolische Gesundheit auf das Ansprechen auf eine Behandlung mit Metformin auswirkt, und die Beziehung zwischen dem mitochondrialen Umbau der Skelettmuskulatur und der mitochondrialen Funktion mit Metformin zu identifizieren Behandlung. Die Hypothesen sind, dass: 1) die Behandlung mit Metformin bei Patienten ohne Typ-2-Diabetes die Insulinsensitivität und Glukoregulation bei insulinresistenten Personen verbessert, aber die Insulinsensitivität und Glukoregulation bei insulinempfindlichen Personen verringert, und 2) eine Langzeitbehandlung mit Metformin die Mitochondrien umgestaltet in einer Weise, die die mitochondriale Funktion bei insulinempfindlichen Personen verringert, aber die mitochondriale Funktion bei insulinresistenten Personen verbessert. Um diese Hypothesen zu testen, wird eine 12-wöchige randomisierte, doppelblinde klinische Studie an Probanden im Alter von 40 bis 75 Jahren ohne Krankheit durchgeführt und nach Insulinsensitivität (insulinsensitiv und insulinresistent) stratifiziert. Zu den Beurteilungen vor und nach dem Training gehören die hyperinsulinämisch-euglykämische Klemme zur Messung der hepatischen und peripheren Insulinsensitivität, die kontinuierliche Glukoseüberwachung zur Bestimmung der Glukoregulation und vorgeschlagene blutbasierte Biomarker des Alterns. Darüber hinaus wird die Verwendung einer neuartigen stabilen Isotopenmarkierung mit proteomischer Analyse den individuellen und komplexspezifischen mitochondrialen Umbau bestimmen. Dieser Ansatz wird mit der Analyse von Proteinmodifikation und -umsatz kombiniert, um die mitochondrialen Wirkungen der Metforminbehandlung im Skelettmuskel umfassend zu analysieren. Es wird erwartet, dass bis zum Abschluss dieses Projekts Beweise vorliegen, die dazu beitragen, weiter abzugrenzen, wer von einer Behandlung mit Metformin zur Verlangsamung des Alterns profitieren könnte.