Intenzivní intraperitoneální terapie u pokročilého karcinomu vaječníků (INTENS-IP)

Epiteliální ovariální karcinom (EOC) je hlavní příčinou úmrtí na gynekologický karcinom ve vyspělých zemích, což odráží klinickou diagnózu možnou v pokročilém stadiu onemocnění a časnou náchylnost k peritoneální diseminaci. Léčba těchto pokročilých stádií kombinuje optimální cytoredukční operaci a systémovou chemoterapii na bázi platiny a taxanu. Navzdory velmi vysoké počáteční chemosenzitivitě a častým klinickým kompletním odpovědím většina pacientů po průměrné době 18 měsíců recidivuje a progresivně si vyvine rezistenci na různé chemoterapeutické léčby. Nicméně recidivy zůstávají často lokalizovány v peritoneální dutině.

Intraperitoneální podávání chemoterapeutických látek (intraperitoneální chemoterapie, IPC) je přizpůsobeno přirozené historii OC. IPC prokázala svou klinickou účinnost ve srovnání s intravenózní (IV) chemoterapií ve třech randomizovaných klinických studiích. Nedávno byl hlášen neočekávaný medián celkového přežití 110 měsíců po kompletní operaci s IPC. Nicméně opakování IPC je stále silně omezeno kvůli vysoké lokální toxicitě a obtížnému přístupu do peritoneální dutiny, což vede k významné morbiditě IP katétrů. Ve studii GOG-172 polovina pacientů v rameni IPC nedostala kompletní plánovanou IP léčbu. Dlouhodobé výsledky studií GOG-172 a GOG-114 ukázaly, že účinnost léčby koreluje s počtem podaných cyklů IPC as významným dlouhodobým účinkem u pacientů, kteří podstoupili 3 nebo více cyklů IPC. U pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii a optimální operaci odstranění objemu, studie OV21 nedávno prokázala, že IP chemoterapie na bázi karboplatiny byla dobře tolerována a spojena se zlepšenou mírou přežití bez onemocnění 9 měsíců po operaci ve srovnání se skupinou s IV chemoterapií.

Současně byla provedena kompletní cytoredukční operace spojená s perioperační hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (tj. HIPEC) je druhou nadějnou IP léčbou, která je v současnosti hodnocena u pokročilé OC. HIPEC umožňuje časnou IP léčbu zesílenou hypertermií a zároveň omezuje problém difúze IP léků a obtížný přístup do peritoneální dutiny. I přes tento slibný koncept však zůstává HIPEC s unikátní a omezenou IP dávkou cisplatiny diskutován v managementu OC. Studie fáze 3 (studie OVHIPEC), nedávno publikovaná v New England Journal of Medicine, zdůraznila terapeutický zájem postupu HIPEC na bázi cisplatiny v době intervalového chirurgického zákroku u pacientů, kteří dostávají neoadjuvantní chemoterapii. Významné zlepšení celkového přežití (12měsíční zisk: OS 33,9 měsíců vs 45,7 měsíců pro IDS s HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) bylo prokázáno u pacientů užívajících HIPEC s příznivým profilem tolerance a žádná další nemocnost.

Kliničtí lékaři předpokládají, že může být zajímavé zkombinovat dvě IP léčby spojené s významným zlepšením celkového přežití OC, tj. cytoredukční chirurgie s HIPEC a pooperační IPC jako „intenzivní peritoneální“ režim v počáteční léčbě stadií III-IVA rakoviny vaječníků. Provedení pooperační IPC může umožnit dokončení a prodloužení trvání účinku HIPEC při snížení rizika peritoneální recidivy. HIPEC může také umožnit podání časné IP léčby reziduálního mikroskopického onemocnění během počátečního nebo intervalového chirurgického zákroku s optimálním přístupem do intraperitoneální dutiny. Pooperační IPC rozšíří účinek HIPEC na nesterilizovaná peritoneální mikroskopická rezidua s cílem snížit riziko lokální recidivy. Provedení HIPEC před IPC by mohlo umožnit omezit počet potřebných pooperačních IP kurzů. Nicméně tato asociace zpochybňuje její proveditelnost a toleranci, které by měly být posouzeny ve studii fáze II. Kliničtí lékaři navrhují provést tuto studii proveditelnosti, která poprvé kombinuje HIPEC s IPC jako léčbu první linie rakoviny vaječníků s peritoneální karcinomatózou za účelem provedení peritoneální intenzifikace.

Design:

Po písemném informovaném souhlasu podstoupí pacienti s podezřením na pokročilou OC průzkumnou laparoskopii s biopsií a vyhodnocením rozsahu onemocnění (Sugarbaker PCI skóre). Do studie budou zahrnuti pouze pacienti s histologicky prokázanou serózní OC vysokého stupně s rozšířeným onemocněním (stadia III B-C a IV-A s minimálním pleurálním výpotkem (FIGO 2014). Pacienti s rakovinou stadia IV-A s velkým pleurálním výpotkem a pacienti stadia IV-B budou vyloučeni. Pacienti s rozšířenou peritoneální karcinomatózou, která je při explorativní laparoskopii považována za neresekovatelnou, podstoupí klasickou 3–4 cykly neoadjuvantní chemoterapie s následnou intervalovou operací a budou vybráni k účasti ve studii INTENSIP.

Během intervalové operace budou zařazeni pacienti, kteří podstoupí kompletní operaci (bez makroskopického rezidua) a kteří dali svůj písemný souhlas, a podstoupí HIPEC (cisplatina 100 mg/m2, 1h 30 infuzí s ochranou ledvin thiosíranem sodným).

Poté dostanou pooperační IPC, tj. intravenózní a intraperitoneální podání (IV paklitaxel, 135 mg/m2 v D1, IP karboplatina, AUC 6 v D1 a IP paklitaxel, 60 mg/m2 v D8) s alespoň 3 provedenými cykly (až 4- 6 povoleno v závislosti na klasické terapeutické strategii každého zúčastněného centra). V případě toxicity nebo nemožnosti podat léčbu IP způsobem bude podána intravenózně.