Intensiv intraperitoneal terapi ved avanceret ovariecancer (INTENS-IP)

Epitelial ovariecancer (EOC) er hovedårsagen til gynækologisk kræftdød i udviklede lande, hvilket afspejler en klinisk diagnose mulig på et fremskredent stadium af sygdommen og en tidlig tilbøjelighed til peritoneal spredning. Behandlingen af ​​disse fremskredne stadier kombinerer optimal cytoreduktiv kirurgi og en platin- og taxan-baseret systemisk kemoterapi. På trods af en meget høj initial kemosensitivitet og hyppige kliniske fuldstændige responser, får de fleste patienter tilbagefald efter en gennemsnitlig periode på 18 måneder og udvikler progressivt resistens over for de forskellige kemoterapeutiske behandlinger. Ikke desto mindre forbliver recidiv ofte lokaliseret i bughulen.

Intraperitoneal administration af kemoterapeutiske midler (intraperitoneal kemoterapi, IPC) er tilpasset OC naturlig historie. IPC har vist sin kliniske effekt sammenlignet med intravenøs (IV) kemoterapi i tre randomiserede kliniske forsøg. For nylig blev der rapporteret en uventet median samlet overlevelse på 110 måneder efter fuldstændig operation efterfulgt af IPC. Ikke desto mindre er IPC-gentagelser stadig stærkt begrænsede på grund af de høje lokale toksiciteter og den vanskelige adgang til bughulen, hvilket fører til en vigtig morbiditet af IP-katetrene. I GOG-172-studiet modtog halvdelen af ​​patienterne i IPC-armen ikke den komplette planlagte IP-behandling. Langsigtede resultater af både GOG-172 og GOG-114 forsøgene viste, at behandlingseffektivitet er korreleret med antallet af administrerede IPC-kurser og med en signifikant langtidseffekt for patienter, der modtager 3 eller flere IPC-kurser. For patienter, der fik neoadjuverende kemoterapi og optimal debulking-kirurgi, viste OV21-undersøgelsen for nylig, at IP carboplatin-baseret kemoterapi var veltolereret og forbundet med en forbedret sygdomsfri overlevelsesrate 9 måneder efter operationen sammenlignet med IV-kemoterapigruppen.

På samme tid, komplet cytoreduktiv kirurgi forbundet med perioperativ hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (dvs. HIPEC) er den anden lovende IP-behandling, der i øjeblikket evalueres i avanceret OC. HIPEC tillader en tidlig IP-behandling forstærket af hypertermi, samtidig med at diffusionsproblemet af IP-lægemidlerne og den vanskelige adgang til bughulen begrænses. Ikke desto mindre, på trods af dette lovende koncept, forbliver HIPEC med en unik og begrænset IP-cisplatin-dosis diskuteret i behandlingen af ​​OC. Et fase 3-forsøg (OVHIPEC-studie), som for nylig blev offentliggjort i New England Journal of Medicine, understregede den terapeutiske interesse af en cisplatin-baseret HIPEC-procedure på tidspunktet for intervalkirurgi for patienter, der fik neoadjuverende kemoterapi. En signifikant forbedring af den samlede overlevelse (12 måneders stigning: OS 33,9 måneder vs. 45,7 måneder for IDS med HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) blev påvist for patienter, der fik HIPEC med en gunstig toleranceprofil og ingen yderligere sygelighed.

Klinikere postulerer, at det kan være interessant at kombinere de to IP-behandlinger, der er forbundet med en signifikant forbedring af OC overordnet overlevelse, dvs. cytoreduktiv kirurgi med HIPEC og postoperativ IPC som et "intensivt peritonealt" regime i den indledende behandling af stadier III-IVA ovariecancer. Udførelse af en postoperativ IPC kan gøre det muligt at fuldføre og forlænge varigheden af ​​effekten af ​​HIPEC for at mindske risikoen for peritonealt recidiv. HIPEC kan også tillade administration af en tidlig IP-behandling af den resterende mikroskopiske sygdom under initial- eller intervalkirurgi med optimal adgang til det intraperitoneale hulrum. Postoperativ IPC vil udvide HIPEC-effekten på usteriliserede peritoneale mikroskopiske rester med det formål at mindske risikoen for lokalt tilbagefald. Udførelse af HIPEC før IPC kunne gøre det muligt at begrænse antallet af nødvendige postoperative IP-kurser. Ikke desto mindre stiller denne forening spørgsmålstegn ved dens gennemførlighed og tolerance, som begge bør vurderes i et fase II forsøg. Klinikere foreslår at udføre denne feasibility-undersøgelse, der for første gang kombinerer HIPEC med IPC som førstelinjebehandling af ovariecancer med peritoneal carcinomatose for at udføre en peritoneal intensivering.

Design:

Efter skriftligt informeret samtykke vil patienter med mistanke om fremskreden OC gennemgå en eksplorativ laparoskopi med biopsier og evaluering af sygdomsomfanget (Sugarbaker PCI-score). Kun patienter med histologisk dokumenteret højgradig serøs OC med forlænget sygdom (stadier III B-C og IV-A med minimal pleural effusion (FIGO 2014) vil blive inkluderet i undersøgelsen. Patienter med stadium IV-A cancer med større pleural effusion og stadium IV-B patienter vil blive udelukket. Patienter med forlænget peritoneal carcinomatose, der anses for uoperable ved eksplorativ laparoskopi, vil gennemgå klassisk 3-4 forløb neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af intervalkirurgi og vil blive udvalgt til at deltage i INTENSIP-studiet.

Under intervalkirurgi vil patienter, som vil have gennemgået fuldstændig operation (ingen makroskopiske rester), og som har givet deres skriftlige samtykke, blive inkluderet og vil gennemgå HIPEC (Cisplatin 100mg/m2, 1t 30 infusioner med natriumthiosulfat nyrebeskyttelse).

De vil derefter modtage postoperativ IPC, dvs. intravenøs og intraperitoneal administration (IV Paclitaxel, 135mg/m2 på D1, IP Carboplatin, AUC 6 på D1 og IP Paclitaxel, 60mg/m2 på D8) med mindst 3 forløb udført (op til 4- 6 tilladt, afhængigt af den klassiske terapeutiske strategi for hvert deltagende center). I tilfælde af toksicitet eller manglende evne til at administrere behandlingen på en IP måde, vil den blive givet intravenøst.