Terapia Intensiva Intraperitoneal no Câncer de Ovário Avançado (INTENS-IP)

O câncer epitelial de ovário (EOC) é a principal causa de morte por câncer ginecológico em países desenvolvidos, refletindo um diagnóstico clínico possível em estágio avançado da doença e uma propensão precoce para disseminação peritoneal. O tratamento desses estágios avançados combina cirurgia citorredutora ideal e quimioterapia sistêmica à base de platina e taxan. Apesar de uma quimiossensibilidade inicial muito elevada e respostas clínicas completas frequentes, a maioria dos doentes recai após um período médio de 18 meses e desenvolve progressivamente resistência aos vários tratamentos quimioterapêuticos. No entanto, as recidivas permanecem freqüentemente localizadas na cavidade peritoneal.

A administração intraperitoneal de agentes quimioterápicos (quimioterapia intraperitoneal, IPC) é adaptada à história natural da OC. O IPC demonstrou sua eficácia clínica em comparação com a quimioterapia intravenosa (IV) em três ensaios clínicos randomizados. Recentemente, uma sobrevida global mediana inesperada de 110 meses foi relatada após cirurgia completa seguida de IPC. No entanto, as repetições de IPC ainda são fortemente limitadas devido às altas toxicidades locais e ao difícil acesso à cavidade peritoneal, levando a uma morbidade importante dos cateteres de IP. No estudo GOG-172, metade dos pacientes do braço IPC não recebeu o tratamento IP completo planejado. Os resultados de longo prazo dos estudos GOG-172 e GOG-114 mostraram que a eficácia do tratamento está correlacionada com o número de cursos de IPC administrados e com um efeito significativo de longo prazo para pacientes que recebem 3 ou mais cursos de IPC. Para pacientes recebendo quimioterapia neoadjuvante e cirurgia de citorredução ideal, o estudo OV21 mostrou recentemente que a quimioterapia IP à base de carboplatina foi bem tolerada e associada a uma taxa de sobrevida livre de doença melhorada em 9 meses após a cirurgia em comparação com o grupo de quimioterapia IV.

Ao mesmo tempo, cirurgia citorredutora completa associada à quimioterapia intraperitoneal hipertérmica perioperatória (i.e. HIPEC) é o segundo tratamento IP promissor atualmente avaliado em CO avançada. A HIPEC permite um tratamento IP precoce aprimorado pela hipertermia, limitando o problema de difusão das drogas IP e o difícil acesso à cavidade peritoneal. No entanto, apesar desse conceito promissor, a HIPEC com uma dose única e limitada de cisplatina IP continua sendo discutida no manejo da CO. Um estudo de fase 3 (estudo OVHIPEC), publicado recentemente no New England Journal of Medicine, enfatizou o interesse terapêutico de um procedimento HIPEC baseado em cisplatina no momento da cirurgia de intervalo para pacientes recebendo quimioterapia neoadjuvante. Uma melhora significativa da sobrevida global (ganho de 12 meses: OS 33,9 meses vs 45,7 meses para IDS com HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) foi demonstrada para pacientes recebendo HIPEC com um perfil de tolerância favorável e nenhuma morbidade adicional.

Os médicos postulam que pode ser interessante combinar os dois tratamentos de IP associados a uma melhora significativa da sobrevida global de OC, ou seja, cirurgia citorredutora com HIPEC e IPC pós-operatório como um regime "peritoneal intensivo" no tratamento inicial de cânceres de ovário em estágio III-IVA. A realização de um IPC pós-operatório pode permitir completar e prolongar a duração do efeito da HIPEC na diminuição do risco de recorrência peritoneal. A HIPEC também pode permitir a administração de um tratamento IP precoce na doença microscópica residual durante a cirurgia inicial ou de intervalo com um acesso ideal à cavidade intraperitoneal. O IPC pós-operatório estenderá o efeito HIPEC em resíduos microscópicos peritoneais não esterilizados com o objetivo de diminuir o risco de recorrência local. A realização de HIPEC antes do IPC pode permitir limitar o número de cursos de IP pós-operatórios necessários. No entanto, essa associação questiona sua viabilidade e tolerância, que devem ser avaliadas em um estudo de fase II. Os médicos propõem realizar este estudo de viabilidade combinando pela primeira vez HIPEC com IPC como tratamento de primeira linha de câncer de ovário com carcinomatose peritoneal para realizar uma intensificação peritoneal.

Projeto:

Após consentimento informado por escrito, os pacientes com suspeita de OC avançada serão submetidos a uma laparoscopia exploratória com biópsias e avaliação da extensão da doença (escore Sugarbaker PCI). Apenas pacientes com OC serosa de alto grau comprovada histologicamente com doença estendida (estágios III B-C e IV-A com derrame pleural mínimo (FIGO 2014) serão incluídos no estudo. Pacientes com câncer em estágio IV-A com derrame pleural importante e pacientes em estágio IV-B serão excluídos. Os pacientes com carcinomatose peritoneal estendida considerados irressecáveis ​​na laparoscopia exploratória serão submetidos a quimioterapia neoadjuvante clássica de 3-4 ciclos seguidos de cirurgia de intervalo e serão selecionados para participar do estudo INTENSIP.

Durante a cirurgia de intervalo, os pacientes que serão submetidos à cirurgia completa (sem resíduo macroscópico) e que deram seu consentimento por escrito serão incluídos e serão submetidos a HIPEC (Cisplatina 100mg/m2, 1h 30 infusões com proteção renal de tiossulfato de sódio).

Eles então receberão IPC pós-operatório, ou seja, administração intravenosa e intraperitoneal (IV Paclitaxel, 135mg/m2 em D1, IP Carboplatina, AUC 6 em D1 e IP Paclitaxel, 60mg/m2 em D8) com pelo menos 3 cursos realizados (até 4- 6 permitidas, dependendo da estratégia terapêutica clássica de cada centro participante). Em caso de toxicidade ou incapacidade de administrar o tratamento de forma IP, este será administrado por via intravenosa.