Intensiivinen intraperitoneaalinen hoito pitkälle edenneessä munasarjasyövässä (INTENS-IP)

Epiteliaalinen munasarjasyöpä (EOC) on pääasiallinen gynekologisen syöpäkuoleman syy kehittyneissä maissa, mikä kuvastaa kliinistä diagnoosia, joka on mahdollista taudin pitkälle edenneessä vaiheessa, ja varhaista taipumusta leviämään peritoneaalisesti. Näiden pitkälle edenneiden vaiheiden hoidossa yhdistyvät optimaalinen sytoreduktiivinen leikkaus sekä platina- ja taksaanipohjainen systeeminen kemoterapia. Huolimatta erittäin korkeasta alkukemosensitiivisyydestä ja toistuvista kliinisistä täydellisistä vasteista, suurin osa potilaista uusiutuu keskimäärin 18 kuukauden kuluttua ja kehittää asteittain resistenssin erilaisille kemoterapeuttisille hoidoille. Siitä huolimatta uusiutumiset pysyvät usein vatsaontelossa.

Kemoterapeuttisten aineiden (intraperitoneaalinen kemoterapia, IPC) vatsaontelonsisäinen anto on mukautettu OC-luonnonhistoriaan. IPC on osoittanut kliinisen tehonsa suonensisäiseen (IV) kemoterapiaan verrattuna kolmessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Äskettäin ilmoitettiin odottamattoman 110 kuukauden kokonaiseloonjäämisen mediaaniksi täydellisen leikkauksen jälkeen, jota seurasi IPC. Siitä huolimatta IPC-toistot ovat edelleen voimakkaasti rajoitettuja korkeiden paikallisten toksisuuksien ja vaikean pääsyn vuoksi vatsaonteloon, mikä johtaa IP-katetrien merkittävään sairastuvuuteen. GOG-172-tutkimuksessa puolet IPC-ryhmän potilaista ei saanut täydellistä suunniteltua IP-hoitoa. Sekä GOG-172- että GOG-114-tutkimusten pitkän aikavälin tulokset osoittivat, että hoidon tehokkuus korreloi annettujen IPC-kurssien lukumäärän kanssa ja merkittävän pitkän aikavälin vaikutuksen kanssa potilailla, jotka saavat vähintään 3 IPC-kurssia. OV21-tutkimus osoitti äskettäin neoadjuvanttikemoterapiaa ja optimaalista debulking-leikkausta saavien potilaiden osalta, että IP-karboplatiinipohjainen kemoterapia oli hyvin siedetty ja siihen liittyi parantunut sairausvapaa eloonjäämisaste 9 kuukauden kuluttua leikkauksesta verrattuna IV-kemoterapiaryhmään.

Samaan aikaan täydellinen sytoreduktiivinen leikkaus, joka liittyy perioperatiiviseen hypertermiseen intraperitoneaaliseen kemoterapiaan (ts. HIPEC) on toinen lupaava IP-hoito, jota tällä hetkellä arvioidaan edistyneessä OC:ssa. HIPEC mahdollistaa varhaisen IP-hoidon, jota tehostaa hypertermia, samalla kun se rajoittaa IP-lääkkeiden diffuusio-ongelmaa ja vaikeaa pääsyä vatsaonteloon. Tästä lupaavasta konseptista huolimatta HIPEC:stä, jolla on ainutlaatuinen ja rajoitettu IP-sisplatiiniannos, keskustellaan edelleen OC:n hoidossa. Vaiheen 3 tutkimus (OVHIPEC-tutkimus), joka julkaistiin äskettäin New England Journal of Medicine -lehdessä, korosti sisplatiinipohjaisen HIPEC-toimenpiteen terapeuttista mielenkiintoa neoadjuvanttikemoterapiaa saavien potilaiden aikavälileikkauksen aikana. Merkittävä kokonaiseloonjäämisajan paraneminen (12 kuukauden lisäys: OS 33,9 kuukautta vs 45,7 kuukautta IDS-potilailla, joilla on HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p = 0,02) osoitettiin potilailla, jotka saivat HIPEC:iä, joilla on suotuisa toleranssiprofiili eikä ylimääräistä sairastumista.

Kliinikot olettavat, että voi olla mielenkiintoista yhdistää kaksi IP-hoitoa, jotka liittyvät OC-kokonaiseloonjäämisen merkittävään paranemiseen, eli sytoreduktiivinen leikkaus HIPEC:n kanssa ja leikkauksen jälkeinen IPC "intensiivisenä peritoneaalisena" hoito-ohjelmana vaiheiden III-IVA munasarjasyöpien alkuhoidossa. Leikkauksen jälkeisen IPC:n suorittaminen voi mahdollistaa HIPEC:n vaikutuksen täydentämisen ja pidentämisen vähentämällä peritoneaalisen uusiutumisen riskiä. HIPEC voi myös mahdollistaa varhaisen IP-hoidon antamisen jäännösmikroskooppiselle sairaudelle alku- tai välileikkauksen aikana optimaalisella pääsyllä vatsaonteloon. Leikkauksen jälkeinen IPC laajentaa HIPEC-vaikutusta steriloimattomiin vatsakalvon mikroskooppisiin jäännöksiin tavoitteena vähentää paikallisen uusiutumisen riskiä. HIPEC:n suorittaminen ennen IPC:tä voi mahdollistaa tarvittavien postoperatiivisten IP-kurssien määrän rajoittamisen. Siitä huolimatta tämä yhdistys kyseenalaistaa sen toteutettavuuden ja sietokyvyn, jotka molemmat tulisi arvioida vaiheen II tutkimuksessa. Kliinikot ehdottavat tämän toteutettavuustutkimuksen suorittamista, jossa yhdistetään ensimmäistä kertaa HIPEC ja IPC munasarjasyövän ensilinjan hoitona vatsakalvon karsinomatoosin kanssa vatsakalvon tehostamiseksi.

Design:

Kirjallisen suostumuksensa jälkeen potilaille, joilla on epäilty edenneestä OC:sta, tehdään tutkiva laparoskopia, jossa otetaan biopsiat ja arvioidaan taudin laajuus (Sugarbaker PCI -pistemäärä). Tutkimukseen otetaan mukaan vain potilaat, joilla on histologisesti todistettu korkea-asteinen seroosinen OC ja pitkäaikainen sairaus (vaiheet III B-C ja IV-A minimaalisella pleuraeffuusiolla (FIGO 2014). Potilaat, joilla on vaiheen IV-A syöpä, jolla on suuri pleuraeffuusio, ja vaiheen IV-B potilaat suljetaan pois. Potilaille, joilla on laajennettu vatsakalvon karsinomatoosia, jota ei pidetä leikattavissa eksploatatiivisessa laparoskopiassa, suoritetaan klassinen 3-4 hoitojakson neoadjuvanttikemoterapia, jota seuraa intervallileikkaus, ja heidät valitaan osallistumaan INTENSIP-tutkimukseen.

Intervallileikkauksen aikana potilaat, joille on tehty täydellinen leikkaus (ei makroskooppisia jäämiä) ja jotka ovat antaneet kirjallisen suostumuksensa, otetaan mukaan ja heille suoritetaan HIPEC (sisplatiini 100 mg/m2, 1 h 30 infuusio natriumtiosulfaattimunuaisten suojauksella).

Sen jälkeen he saavat postoperatiivista IPC:tä eli laskimonsisäistä ja vatsaontelonsisäistä antoa (IV Paclitaxel, 135mg/m2 D1:ssä, IP Carboplatin, AUC 6 D1:ssä ja IP Paclitaxel, 60mg/m2 D8:ssa) ja suoritetaan vähintään 3 hoitokertaa (enintään 4 6 sallittua kunkin osallistuvan keskuksen klassisen terapeuttisen strategian mukaan). Myrkyllisyyden tai kyvyttömyyden tapauksessa antaa hoitoa IP-tavalla, se annetaan suonensisäisesti.