Intensive intraperitoneale Therapie bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs (INTENS-IP)

Epithelialer Ovarialkrebs (EOC) ist die Hauptursache für gynäkologischen Krebstod in Industrieländern, was eine klinische Diagnose widerspiegelt, die in einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit möglich ist, und eine frühe Neigung zur peritonealen Ausbreitung. Die Behandlung dieser fortgeschrittenen Stadien kombiniert eine optimale zytoreduktive Chirurgie und eine platin- und taxanbasierte systemische Chemotherapie. Trotz einer sehr hohen anfänglichen Chemosensitivität und häufigem klinischem vollständigen Ansprechen erleidet die Mehrheit der Patienten nach einer mittleren Dauer von 18 Monaten einen Rückfall und entwickelt zunehmend eine Resistenz gegen die verschiedenen chemotherapeutischen Behandlungen. Dennoch bleiben Rezidive häufig in der Bauchhöhle lokalisiert.

Die intraperitoneale Verabreichung von Chemotherapeutika (intraperitoneale Chemotherapie, IPC) ist an den OC-Naturverlauf angepasst. IPC hat seine klinische Wirksamkeit im Vergleich zu einer intravenösen (IV) Chemotherapie in drei randomisierten klinischen Studien gezeigt. Kürzlich wurde ein unerwartetes mittleres Gesamtüberleben von 110 Monaten nach vollständiger Operation gefolgt von IPC berichtet. Dennoch sind IPC-Wiederholungen aufgrund der hohen lokalen Toxizitäten und des schwierigen Zugangs zur Peritonealhöhle, was zu einer erheblichen Morbidität der IP-Katheter führt, immer noch stark eingeschränkt. In der GOG-172-Studie erhielt die Hälfte der Patienten des IPC-Arms nicht die gesamte geplante IP-Behandlung. Die Langzeitergebnisse sowohl der GOG-172- als auch der GOG-114-Studie zeigten, dass die Wirksamkeit der Behandlung mit der Anzahl der verabreichten IPC-Zyklen korreliert und mit einer signifikanten Langzeitwirkung für Patienten, die 3 oder mehr IPC-Zyklen erhielten. Bei Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie und eine optimale Debulking-Operation erhielten, zeigte die OV21-Studie kürzlich, dass die IP-Carboplatin-basierte Chemotherapie gut vertragen wurde und mit einer verbesserten krankheitsfreien Überlebensrate 9 Monate nach der Operation verbunden war, verglichen mit der IV-Chemotherapie-Gruppe.

Gleichzeitig ist eine vollständige zytoreduktive Operation in Verbindung mit einer perioperativen hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (d. h. HIPEC) ist die zweite vielversprechende IP-Behandlung, die derzeit in der fortgeschrittenen OC evaluiert wird. HIPEC ermöglicht eine frühe IP-Behandlung, die durch Hyperthermie verbessert wird, während das Diffusionsproblem der IP-Medikamente und der schwierige Zugang zur Peritonealhöhle begrenzt werden. Trotz dieses vielversprechenden Konzepts bleibt HIPEC mit einer einzigartigen und begrenzten IP-Cisplatin-Dosis in der Behandlung von OC diskutiert. Eine kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-3-Studie (OVHIPEC-Studie) betonte das therapeutische Interesse eines auf Cisplatin basierenden HIPEC-Verfahrens zum Zeitpunkt einer Intervalloperation für Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten. Eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (12-Monats-Gewinn: OS 33,9 Monate gegenüber 45,7 Monaten für IDS mit HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) wurde für Patienten nachgewiesen, die HIPEC mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil erhielten und keine zusätzliche Morbidität.

Kliniker postulieren, dass es interessant sein könnte, die beiden IP-Behandlungen zu kombinieren, die mit einer signifikanten Verbesserung des OC-Gesamtüberlebens verbunden sind, d. h. zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC und postoperativer IPC als „intensives peritoneales“ Regime bei der anfänglichen Behandlung von Eierstockkrebs im Stadium III-IVA. Die Durchführung einer postoperativen IPC kann es ermöglichen, die Wirkung von HIPEC zu vervollständigen und zu verlängern, indem das Risiko eines Peritonealrezidivs verringert wird. HIPEC kann auch eine frühzeitige IP-Behandlung der mikroskopischen Resterkrankung während der Erst- oder Intervalloperation mit optimalem Zugang zur intraperitonealen Höhle ermöglichen. Die postoperative IPC erweitert die HIPEC-Wirkung auf unsterilisierte peritoneale mikroskopische Rückstände mit dem Ziel, das Risiko eines lokalen Rezidivs zu verringern. Die Durchführung von HIPEC vor IPC könnte es ermöglichen, die Anzahl der erforderlichen postoperativen IP-Kurse zu begrenzen. Dennoch stellt diese Assoziation ihre Durchführbarkeit und Verträglichkeit in Frage, die beide in einer Phase-II-Studie bewertet werden sollten. Kliniker schlagen vor, diese Machbarkeitsstudie durchzuführen, in der zum ersten Mal HIPEC mit IPC als Erstlinienbehandlung von Eierstockkrebs mit Peritonealkarzinose kombiniert wird, um eine Peritonealintensivierung durchzuführen.

Design:

Nach schriftlicher Einverständniserklärung werden Patienten mit Verdacht auf fortgeschrittene OC einer explorativen Laparoskopie mit Biopsien und Beurteilung des Krankheitsausmaßes (Sugarbaker PCI-Score) unterzogen. In die Studie werden nur Patienten mit histologisch gesicherter hochgradiger seröser OC mit ausgedehnter Erkrankung (Stadien III B-C und IV-A mit minimalem Pleuraerguss (FIGO 2014) eingeschlossen). Patienten mit Krebs im Stadium IV-A mit großem Pleuraerguss und Patienten im Stadium IV-B werden ausgeschlossen. Patienten mit ausgedehnter Peritonealkarzinose, die bei der explorativen Laparoskopie als inoperabel angesehen werden, werden einer klassischen neoadjuvanten Chemotherapie mit 3 bis 4 Zyklen gefolgt von einer Intervalloperation unterzogen und für die Teilnahme an der INTENSIP-Studie ausgewählt.

Während der Intervalloperation werden Patienten, die sich einer vollständigen Operation unterzogen haben (keine makroskopischen Rückstände) und die ihr schriftliches Einverständnis gegeben haben, eingeschlossen und einer HIPEC unterzogen (Cisplatin 100 mg/m2, 1 h 30 Infusionen mit Natriumthiosulfat-Nierenschutz).

Sie erhalten dann postoperative IPC, d. h. intravenöse und intraperitoneale Verabreichung (IV Paclitaxel, 135 mg/m2 an D1, IP Carboplatin, AUC 6 an D1 und IP Paclitaxel, 60 mg/m2 an D8), wobei mindestens 3 Zyklen durchgeführt werden (bis zu 4- 6 erlaubt, je nach klassischer Therapiestrategie des jeweiligen teilnehmenden Zentrums). Im Falle einer Toxizität oder der Unfähigkeit, die Behandlung intravenös zu verabreichen, wird sie intravenös verabreicht.