Intensieve intraperitoneale therapie bij gevorderde eierstokkanker (INTENS-IP)

Epitheliale eierstokkanker (EOC) is de belangrijkste doodsoorzaak door gynaecologische kanker in ontwikkelde landen, wat een klinische diagnose weerspiegelt die mogelijk is in een vergevorderd stadium van de ziekte en een vroege neiging tot peritoneale verspreiding. De behandeling van deze gevorderde stadia combineert optimale cytoreductieve chirurgie en systemische chemotherapie op basis van platina en taxanen. Ondanks een zeer hoge initiële chemosensitiviteit en frequente klinische complete reacties, hervalt de meerderheid van de patiënten na een gemiddelde periode van 18 maanden en ontwikkelt progressief resistentie tegen de verschillende chemotherapeutische behandelingen. Niettemin blijven recidieven vaak in de peritoneale holte gelokaliseerd.

Intraperitoneale toediening van chemotherapeutica (intraperitoneale chemotherapie, IPC) is aangepast aan het natuurlijk beloop van OC. IPC heeft zijn klinische werkzaamheid aangetoond in vergelijking met intraveneuze (IV) chemotherapie in drie gerandomiseerde klinische onderzoeken. Onlangs werd een onverwachte mediane totale overleving van 110 maanden gemeld na een volledige operatie gevolgd door IPC. Desalniettemin zijn IPC-herhalingen nog steeds sterk beperkt vanwege de hoge lokale toxiciteiten en de moeilijke toegang tot de peritoneale holte, wat leidt tot een belangrijke morbiditeit van de IP-katheters. In de GOG-172-studie kreeg de helft van de patiënten van de IPC-arm niet de volledige geplande IP-behandeling. Langetermijnresultaten van zowel de GOG-172- als de GOG-114-studie toonden aan dat de werkzaamheid van de behandeling gecorreleerd is met het aantal toegediende IPC-kuren en met een significant langetermijneffect voor patiënten die 3 of meer IPC-kuren kregen. Voor patiënten die neoadjuvante chemotherapie en optimale debulking-chirurgie kregen, toonde de OV21-studie onlangs aan dat op carboplatine gebaseerde IP-chemotherapie goed werd verdragen en gepaard ging met een verbeterde ziektevrije overleving na 9 maanden na de operatie in vergelijking met die van de IV-chemotherapiegroep.

Tegelijkertijd moet complete cytoreductieve chirurgie geassocieerd met peri-operatieve hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (d.w.z. HIPEC) is de tweede veelbelovende IP-behandeling die momenteel wordt geëvalueerd in geavanceerde OC. HIPEC maakt een vroege IP-behandeling mogelijk, versterkt door hyperthermie, terwijl het diffusieprobleem van de IP-medicijnen en de moeilijke toegang tot de peritoneale holte wordt beperkt. Desondanks blijft HIPEC, ondanks dit veelbelovende concept, met een unieke en beperkte IP-dosis cisplatine besproken in de behandeling van OC. Een fase 3-studie (OVHIPEC-studie), onlangs gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, benadrukte het therapeutische belang van een op cisplatine gebaseerde HIPEC-procedure ten tijde van intervalchirurgie voor patiënten die neoadjuvante chemotherapie ondergaan. Een significante verbetering van de totale overleving (12 maanden winst: OS 33,9 maanden versus 45,7 maanden voor IDS met HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) werd aangetoond voor patiënten die HIPEC kregen met een gunstig tolerantieprofiel en geen extra morbiditeit.

Clinici veronderstellen dat het interessant kan zijn om de twee IP-behandelingen te combineren die gepaard gaan met een significante verbetering van de algehele overleving van OC, d.w.z. cytoreductieve chirurgie met HIPEC en postoperatieve IPC als een "intensief peritoneaal" regime bij de initiële behandeling van eierstokkanker in stadium III-IVA. Het uitvoeren van een postoperatieve IPC kan het mogelijk maken het effect van HIPEC te voltooien en te verlengen door het risico op peritoneale recidief te verminderen. HIPEC kan ook het toedienen van een vroege IP-behandeling van de resterende microscopische ziekte mogelijk maken tijdens initiële of intervalchirurgie met een optimale toegang tot de intraperitoneale holte. Postoperatieve IPC zal het HIPEC-effect uitbreiden op niet-gesteriliseerde peritoneale microscopische residuen met als doel het risico op lokaal recidief te verminderen. Door HIPEC uit te voeren vóór IPC kan het aantal benodigde postoperatieve IP-cursussen worden beperkt. Desalniettemin twijfelt deze vereniging aan de haalbaarheid en tolerantie, die beide moeten worden beoordeeld in een fase II-studie. Clinici stellen voor om deze haalbaarheidsstudie uit te voeren door voor het eerst HIPEC te combineren met IPC als eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker met peritoneale carcinomatose om een ​​peritoneale intensivering uit te voeren.

Ontwerp:

Na schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen patiënten met vermoedelijk gevorderde OC een verkennende laparoscopie ondergaan met biopsieën en evaluatie van de omvang van de ziekte (Sugarbaker PCI-score). Alleen patiënten met histologisch bewezen hoogwaardige sereuze OC met uitgebreide ziekte (stadia III B-C en IV-A met minimale pleurale effusie (FIGO 2014) zullen in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten met stadium IV-A-kanker met ernstige pleurale effusie en stadium IV-B-patiënten worden uitgesloten. Patiënten met verlengde peritoneale carcinomatose die bij verkennende laparoscopie als inoperabel worden beschouwd, ondergaan klassieke 3-4 kuren neoadjuvante chemotherapie gevolgd door intervalchirurgie en zullen worden geselecteerd voor deelname aan de INTENSIP-studie.

Tijdens intervalchirurgie zullen patiënten die een volledige operatie hebben ondergaan (geen macroscopisch residu) en die hun schriftelijke toestemming hebben gegeven, worden geïncludeerd en HIPEC ondergaan (Cisplatine 100 mg/m2, 1 uur en 30 infusies met natriumthiosulfaat nierbescherming).

Ze zullen dan postoperatieve IPC krijgen, d.w.z. intraveneuze en intraperitoneale toediening (IV Paclitaxel, 135 mg/m2 op D1, IP Carboplatine, AUC 6 op D1, en IP Paclitaxel, 60 mg/m2 op D8) met minstens 3 uitgevoerde kuren (tot 4- 6 toegestaan, afhankelijk van de klassieke therapeutische strategie van elk deelnemend centrum). In geval van toxiciteit of onvermogen om de behandeling op een IP-manier toe te dienen, zal deze intraveneus worden toegediend.