Интенсивная внутрибрюшинная терапия при распространенном раке яичников (INTENS-IP)

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) является основной причиной смерти от гинекологического рака в развитых странах, отражая возможность клинического диагноза на поздних стадиях заболевания и раннюю склонность к перитонеальной диссеминации. Лечение этих поздних стадий сочетает в себе оптимальную циторедуктивную хирургию и системную химиотерапию на основе препаратов платины и таксанов. Несмотря на очень высокую начальную химиочувствительность и частые клинические полные ответы, у большинства пациентов рецидивы возникают в среднем через 18 месяцев, и у них постепенно развивается резистентность к различным химиотерапевтическим методам лечения. Тем не менее, рецидивы остаются часто локализованными в брюшной полости.

Внутрибрюшинное введение химиотерапевтических средств (intraperitoneal chemotherapy, IPC) адаптировано к естественному течению РЯ. IPC показала свою клиническую эффективность по сравнению с внутривенной (IV) химиотерапией в трех рандомизированных клинических испытаниях. Недавно сообщалось о неожиданной медиане общей выживаемости 110 месяцев после полной операции с последующей ИПХ. Тем не менее, повторения IPC по-прежнему сильно ограничены из-за высокой местной токсичности и затрудненного доступа к брюшной полости, что приводит к серьезной заболеваемости катетеров IP. В исследовании GOG-172 половина пациентов из группы ИПК не получили полного запланированного лечения ИП. Долгосрочные результаты исследований GOG-172 и GOG-114 показали, что эффективность лечения коррелирует с количеством проведенных курсов ИПК и со значительным долгосрочным эффектом у пациентов, прошедших 3 или более курсов ИПК. Недавно проведенное исследование OV21 показало, что для пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию и оптимальную хирургическую операцию по удалению опухоли, внутрибрюшинная химиотерапия на основе карбоплатина хорошо переносится и связана с улучшением безрецидивной выживаемости через 9 месяцев после операции по сравнению с таковой в группе внутривенной химиотерапии.

В то же время полная циторедуктивная операция, связанная с периоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (т. HIPEC) является второй многообещающей обработкой IP, которая в настоящее время оценивается при продвинутых OC. HIPEC позволяет проводить раннее лечение IP, усиленное гипертермией, ограничивая при этом проблему диффузии препаратов IP и затрудненный доступ к брюшной полости. Тем не менее, несмотря на эту многообещающую концепцию, HIPEC с уникальной и ограниченной внутрибрюшинной дозой цисплатина по-прежнему обсуждается при лечении РЯ. Исследование фазы 3 (исследование OVHIPEC), недавно опубликованное в New England Journal of Medicine, подчеркнуло терапевтический интерес процедуры HIPEC на основе цисплатина во время интервальной хирургии у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию. Значительное улучшение общей выживаемости (прирост на 12 мес: ОВ 33,9 мес против 45,7 мес для ИДС с ГИПХ HR = 0,67 (0,48-0,94) р=0,02) было продемонстрировано у пациентов, получавших ГИПХ, с благоприятным профилем переносимости. и никакой дополнительной заболеваемости.

Клиницисты предполагают, что может быть интересно объединить два метода IP, связанные со значительным улучшением общей выживаемости при РЯ, то есть циторедуктивную хирургию с HIPEC и послеоперационный IPC в качестве «интенсивного перитонеального» режима при начальном лечении рака яичников III-IVA стадий. Выполнение послеоперационной ИПК может позволить завершить и увеличить продолжительность эффекта HIPEC для снижения риска перитонеального рецидива. HIPEC также может позволить проводить раннее внутрибрюшинное лечение остаточного микроскопического заболевания во время начальной или интервальной операции с оптимальным доступом к внутрибрюшинной полости. Послеоперационный IPC расширит эффект HIPEC на нестерилизованные перитонеальные микроскопические остатки с целью снижения риска местного рецидива. Выполнение HIPEC перед IPC может позволить ограничить количество необходимых послеоперационных курсов IP. Тем не менее, эта ассоциация ставит под сомнение ее осуществимость и переносимость, которые должны быть оценены в исследовании фазы II. Клиницисты предлагают провести это технико-экономическое обоснование, впервые сочетая HIPEC с ИПХ в качестве терапии первой линии рака яичников с карциноматозом брюшины для проведения перитонеальной интенсификации.

Дизайн:

После письменного информированного согласия пациенты с подозрением на прогрессирующий РЯ будут подвергнуты диагностической лапароскопии с биопсией и оценкой степени заболевания (оценка Sugarbaker PCI). В исследование будут включены только пациенты с гистологически подтвержденным серозным РЯ высокой степени с распространенной болезнью (стадии III B-C и IV-A с минимальным плевральным выпотом (FIGO 2014). Пациенты со стадией рака IV-A с большим плевральным выпотом и пациенты стадии IV-B будут исключены. Пациенты с распространенным перитонеальным карциноматозом, признанным нерезектабельным при диагностической лапароскопии, пройдут 3-4 курса классической неоадъювантной химиотерапии с последующей интервальной хирургией и будут отобраны для участия в исследовании INTENSIP.

Во время интервальной операции пациенты, которые перенесли полную операцию (без макроскопических остатков) и которые дали свое письменное согласие, будут включены и будут подвергнуты HIPEC (цисплатин 100 мг/м2, 1 час 30 вливаний с защитой почек тиосульфатом натрия).

Затем им будет проведена послеоперационная ИПК, т. е. внутривенное и внутрибрюшинное введение (в/в паклитаксел, 135 мг/м2 в день 1, в/б карбоплатин, AUC 6 в день 1 и в/б паклитаксел, 60 мг/м в день 8) с проведением не менее 3 курсов (до 4-4 дней). разрешено 6, в зависимости от классической терапевтической стратегии каждого участвующего центра). В случае токсичности или невозможности проведения лечения интраперитонеальным путем его вводят внутривенно.