Intensywna terapia dootrzewnowa w zaawansowanym raku jajnika (INTENS-IP)

Nabłonkowy rak jajnika (EOC) jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów ginekologicznych w krajach rozwiniętych, odzwierciedlając kliniczne rozpoznanie możliwe w zaawansowanym stadium choroby i wczesną skłonność do rozsiewu do otrzewnej. Leczenie tych zaawansowanych stadiów łączy optymalną chirurgię cytoredukcyjną z systemową chemioterapią na bazie platyny i taksanów. Pomimo bardzo wysokiej początkowej chemiowrażliwości i częstych całkowitych odpowiedzi klinicznych, u większości pacjentów następuje nawrót po średnim okresie 18 miesięcy i stopniowo rozwija się oporność na różne terapie chemioterapeutyczne. Niemniej jednak nawroty często pozostają zlokalizowane w jamie otrzewnej.

Dootrzewnowe podawanie środków chemioterapeutycznych (chemioterapia dootrzewnowa, IPC) jest dostosowane do historii naturalnej OC. IPC wykazała skuteczność kliniczną w porównaniu z chemioterapią dożylną (IV) w trzech randomizowanych badaniach klinicznych. Niedawno zgłoszono nieoczekiwaną medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 110 miesięcy po całkowitym zabiegu chirurgicznym, a następnie IPC. Niemniej jednak powtórzenia IPC są nadal mocno ograniczone ze względu na dużą toksyczność miejscową i utrudniony dostęp do jamy otrzewnej, co prowadzi do znacznej zachorowalności cewników IP. W badaniu GOG-172 połowa pacjentów z ramienia IPC nie otrzymała pełnego zaplanowanego leczenia IP. Długoterminowe wyniki zarówno badań GOG-172, jak i GOG-114 wykazały, że skuteczność leczenia jest skorelowana z liczbą podanych kursów IPC i ze znaczącym efektem długoterminowym u pacjentów otrzymujących 3 lub więcej kursów IPC. W przypadku pacjentów otrzymujących chemioterapię neoadjuwantową i optymalną operację odciążającą badanie OV21 niedawno wykazało, że chemioterapia oparta na karboplatynie IP była dobrze tolerowana i wiązała się z poprawą wskaźnika przeżycia wolnego od choroby po 9 miesiącach od operacji w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię IV.

Jednocześnie pełna operacja cytoredukcyjna połączona z okołooperacyjną chemioterapią dootrzewnową w hipertermii (tj. HIPEC) to drugie obiecujące leczenie IP, które jest obecnie oceniane w zaawansowanym OC. HIPEC pozwala na wczesne leczenie IP wzmocnione hipertermią przy ograniczeniu problemu dyfuzji leków IP i trudnego dostępu do jamy otrzewnej. Niemniej jednak, pomimo tej obiecującej koncepcji, HIPEC z unikalną i ograniczoną dawką cisplatyny IP pozostaje przedmiotem dyskusji w leczeniu OC. Badanie fazy 3 (badanie OVHIPEC), niedawno opublikowane w New England Journal of Medicine, podkreśliło terapeutyczne znaczenie procedury HIPEC opartej na cisplatynie w czasie operacji interwałowej u pacjentów otrzymujących chemioterapię neoadiuwantową. Istotną poprawę przeżycia całkowitego (zysk o 12 miesięcy: OS 33,9 miesiąca vs 45,7 miesiąca dla IDS z HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) wykazano u pacjentów otrzymujących HIPEC z korzystnym profilem tolerancji i bez dodatkowej zachorowalności.

Klinicyści postulują, że interesujące może być połączenie dwóch terapii IP związanych ze znaczną poprawą przeżycia całkowitego OC, tj. chirurgii cytoredukcyjnej z HIPEC i pooperacyjnej IPC jako „intensywnego schematu otrzewnowego” w początkowym leczeniu raka jajnika w stadium III-IVA. Wykonanie pooperacyjnego IPC może pozwolić na uzupełnienie i wydłużenie czasu działania HIPEC w zmniejszaniu ryzyka nawrotu otrzewnej. HIPEC może również umożliwić zastosowanie wczesnego leczenia IP resztkowej choroby mikroskopowej podczas operacji wstępnej lub interwałowej z optymalnym dostępem do jamy otrzewnej. Pooperacyjna IPC rozszerzy działanie HIPEC na niewyjałowione mikroskopijne pozostałości w otrzewnej w celu zmniejszenia ryzyka wznowy miejscowej. Wykonanie HIPEC przed IPC mogłoby pozwolić na ograniczenie liczby potrzebnych pooperacyjnych kursów IP. Niemniej jednak to powiązanie kwestionuje jego wykonalność i tolerancję, które należy ocenić w badaniu fazy II. Klinicyści proponują przeprowadzenie tego studium wykonalności łączącego po raz pierwszy HIPEC z IPC jako leczenie pierwszego rzutu raka jajnika z rakiem otrzewnej w celu przeprowadzenia intensyfikacji leczenia otrzewnej.

Projekt:

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody pacjenci z podejrzeniem zaawansowanego raka jajnika zostaną poddani laparoskopii zwiadowczej z biopsją i oceną stopnia zaawansowania choroby (Sugarbaker PCI). Do badania zostaną włączeni tylko pacjenci z potwierdzonym histologicznie surowiczym OC o wysokim stopniu złośliwości z rozszerzoną chorobą (stadium III B-C i IV-A z minimalnym wysiękiem opłucnowym (FIGO 2014). Pacjenci z rakiem w stadium IV-A z dużym wysiękiem opłucnowym oraz pacjenci w stadium IV-B zostaną wykluczeni. Pacjenci z rozszerzoną rakowatością otrzewnej uznaną za nieresekcyjną podczas laparoskopii zwiadowczej zostaną poddani klasycznej 3-4-kursowej chemioterapii neoadiuwantowej, po której nastąpi interwencja chirurgiczna i zostaną wybrani do udziału w badaniu INTENSIP.

Podczas operacji interwałowej pacjenci, którzy przeszli całkowitą operację (bez pozostałości makroskopowych) i którzy wyrazili pisemną zgodę, zostaną włączeni i poddani HIPEC (Cisplatyna 100 mg/m2, 1h 30 wlewów z tiosiarczanem sodu chroniącym nerki).

Następnie otrzymają pooperacyjne IPC, tj. podawanie dożylne i dootrzewnowe (Paklitaksel IV, 135 mg/m2 w D1, IP Karboplatyna, AUC 6 w D1 i IP Paclitaxel, 60 mg/m2 w D8) z co najmniej 3 wykonanymi kursami (do 4-4 6 dozwolone, w zależności od klasycznej strategii terapeutycznej każdego uczestniczącego ośrodka). W przypadku toksyczności lub braku możliwości podania zabiegu metodą IP, zostanie on podany dożylnie.