Terapia intraperitoneale intensiva nel carcinoma ovarico avanzato (INTENS-IP)

Il carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è la principale causa di morte per cancro ginecologico nei paesi sviluppati, riflettendo una diagnosi clinica possibile in uno stadio avanzato della malattia e una propensione precoce alla disseminazione peritoneale. Il trattamento di questi stadi avanzati combina una chirurgia citoriduttiva ottimale e una chemioterapia sistemica a base di platino e taxani. Nonostante una chemiosensibilità iniziale molto elevata e frequenti risposte cliniche complete, la maggior parte dei pazienti recidiva dopo un periodo medio di 18 mesi e sviluppa progressivamente resistenza ai vari trattamenti chemioterapici. Tuttavia, le recidive rimangono frequentemente localizzate nella cavità peritoneale.

La somministrazione intraperitoneale di agenti chemioterapici (chemioterapia intraperitoneale, IPC) è adattata alla storia naturale dell'OC. L'IPC ha dimostrato la sua efficacia clinica rispetto alla chemioterapia per via endovenosa (IV) in tre studi clinici randomizzati. Recentemente, è stata riportata una sopravvivenza globale mediana inaspettata di 110 mesi dopo un intervento chirurgico completo seguito da IPC. Tuttavia, le ripetizioni di IPC sono ancora fortemente limitate a causa delle elevate tossicità locali e del difficile accesso alla cavità peritoneale che porta a un'importante morbilità dei cateteri IP. Nello studio GOG-172, la metà dei pazienti del braccio IPC non ha ricevuto il trattamento IP completo pianificato. I risultati a lungo termine di entrambi gli studi GOG-172 e GOG-114 hanno mostrato che l'efficacia del trattamento è correlata al numero di cicli di IPC somministrati e con un significativo effetto a lungo termine per i pazienti che ricevono 3 o più cicli di IPC. Per i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante e chirurgia di debulking ottimale, lo studio OV21 ha recentemente dimostrato che la chemioterapia a base di carboplatino IP era ben tollerata e associata a un tasso di sopravvivenza libera da malattia migliorato a 9 mesi dopo l'intervento chirurgico rispetto a quello del gruppo chemioterapico IV.

Allo stesso tempo, la chirurgia citoriduttiva completa associata a chemioterapia intraperitoneale ipertermica perioperatoria (es. HIPEC) è il secondo trattamento IP promettente attualmente valutato in OC avanzato. HIPEC consente un trattamento IP precoce potenziato dall'ipertermia limitando il problema della diffusione dei farmaci IP e il difficile accesso alla cavità peritoneale. Tuttavia, nonostante questo concetto promettente, l'HIPEC con una dose di cisplatino IP unica e limitata rimane discussa nella gestione dell'OC. Uno studio di fase 3 (studio OVHIPEC), recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha sottolineato l'interesse terapeutico di una procedura HIPEC a base di cisplatino al momento della chirurgia a intervalli per i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante. Un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (guadagno a 12 mesi: OS 33,9 mesi vs 45,7 mesi per IDS con HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) è stato dimostrato per i pazienti che hanno ricevuto HIPEC con un profilo di tolleranza favorevole e nessuna morbilità aggiuntiva.

I medici postulano che potrebbe essere interessante combinare i due trattamenti IP associati a un significativo miglioramento della sopravvivenza globale OC, ovvero la chirurgia citoriduttiva con HIPEC e IPC postoperatorio come regime "peritoneale intensivo" nella gestione iniziale dei tumori ovarici in stadio III-IVA. L'esecuzione di un IPC postoperatorio può consentire di completare ed estendere la durata dell'effetto dell'HIPEC nel ridurre il rischio di recidiva peritoneale. HIPEC può anche consentire la somministrazione di un trattamento IP precoce sulla malattia microscopica residua durante l'intervento chirurgico iniziale o intervallo con un accesso ottimale alla cavità intraperitoneale. L'IPC postoperatorio estenderà l'effetto HIPEC sui residui microscopici peritoneali non sterilizzati con l'obiettivo di ridurre il rischio di recidiva locale. L'esecuzione di HIPEC prima dell'IPC potrebbe consentire di limitare il numero di corsi IP postoperatori necessari. Tuttavia, questa associazione ne mette in dubbio la fattibilità e la tolleranza, che dovrebbero essere entrambe valutate in uno studio di fase II. I medici propongono di condurre questo studio di fattibilità combinando per la prima volta HIPEC con IPC come trattamento di prima linea del carcinoma ovarico con carcinomatosi peritoneale per eseguire un'intensificazione peritoneale.

Progetto:

Dopo il consenso informato scritto, i pazienti che presentano sospetta OC avanzata saranno sottoposti a laparoscopia esplorativa con biopsie e valutazione dell'estensione della malattia (punteggio Sugarbaker PCI). Solo i pazienti con OC sierosa di alto grado istologicamente provata con malattia estesa (stadi III B-C e IV-A con versamento pleurico minimo (FIGO 2014) saranno inclusi nello studio. Saranno esclusi i pazienti con tumore in stadio IV-A con versamento pleurico maggiore ei pazienti in stadio IV-B. I pazienti con carcinomatosi peritoneale estesa considerata non resecabile alla laparoscopia esplorativa saranno sottoposti a chemioterapia neoadiuvante classica di 3-4 cicli seguita da chirurgia a intervalli e saranno selezionati per partecipare allo studio INTENSIP.

Durante l'intervallo chirurgico, i pazienti che saranno stati sottoposti a intervento chirurgico completo (nessun residuo macroscopico) e che hanno dato il loro consenso scritto saranno inclusi e saranno sottoposti a HIPEC (Cisplatino 100 mg/m2, 1h 30 infusioni con protezione renale di tiosolfato di sodio).

Riceveranno quindi IPC postoperatorio, ovvero somministrazione endovenosa e intraperitoneale (IV Paclitaxel, 135 mg/m2 su D1, IP Carboplatin, AUC 6 su D1 e IP Paclitaxel, 60 mg/m2 su D8) con almeno 3 cicli eseguiti (fino a 4- 6 ammesse, a seconda della strategia terapeutica classica di ciascun centro partecipante). In caso di tossicità o impossibilità di somministrare il trattamento in modalità IP, verrà somministrato per via endovenosa.