Terapia intraperitoneal intensiva en cáncer de ovario avanzado (INTENS-IP)

El cáncer epitelial de ovario (COE) es la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en los países desarrollados, lo que refleja un diagnóstico clínico posible en una etapa avanzada de la enfermedad y una propensión temprana a la diseminación peritoneal. El tratamiento de estos estadios avanzados combina una cirugía citorreductora óptima y una quimioterapia sistémica basada en platino y taxanos. A pesar de una quimiosensibilidad inicial muy alta y respuestas clínicas completas frecuentes, la mayoría de los pacientes recaen después de un período medio de 18 meses y desarrollan progresivamente resistencia a los diversos tratamientos quimioterapéuticos. Sin embargo, las recurrencias siguen siendo frecuentes en la cavidad peritoneal.

La administración intraperitoneal de agentes quimioterapéuticos (quimioterapia intraperitoneal, IPC) se adapta a la historia natural de la CO. La IPC ha demostrado su eficacia clínica en comparación con la quimioterapia intravenosa (IV) en tres ensayos clínicos aleatorizados. Recientemente, se informó una mediana de supervivencia global inesperada de 110 meses después de una cirugía completa seguida de CNI. Sin embargo, las repeticiones de IPC siguen estando muy limitadas debido a las altas toxicidades locales y al difícil acceso a la cavidad peritoneal que conduce a una importante morbilidad de los catéteres IP. En el ensayo GOG-172, la mitad de los pacientes del brazo IPC no recibieron el tratamiento IP planificado completo. Los resultados a largo plazo de los ensayos GOG-172 y GOG-114 mostraron que la eficacia del tratamiento se correlaciona con la cantidad de ciclos de PCI administrados y con un efecto significativo a largo plazo para los pacientes que reciben 3 o más ciclos de PCI. Para los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante y cirugía de reducción óptima, el estudio OV21 mostró recientemente que la quimioterapia basada en carboplatino IP fue bien tolerada y se asoció con una tasa de supervivencia libre de enfermedad mejorada a los 9 meses después de la cirugía en comparación con la del grupo de quimioterapia IV.

Al mismo tiempo, cirugía citorreductora completa asociada con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica perioperatoria (es decir, HIPEC) es el segundo tratamiento IP prometedor que se evalúa actualmente en la CO avanzada. HIPEC permite un tratamiento temprano de IP potenciado por hipertermia al mismo tiempo que limita el problema de difusión de los fármacos IP y el difícil acceso a la cavidad peritoneal. Sin embargo, a pesar de este concepto prometedor, la HIPEC con una dosis de cisplatino IP única y limitada sigue siendo discutida en el manejo de la CO. Un ensayo de fase 3 (estudio OVHIPEC), publicado recientemente en el New England Journal of Medicine, enfatizó el interés terapéutico de un procedimiento HIPEC basado en cisplatino en el momento de la cirugía de intervalo para pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante. Se demostró una mejora significativa de la supervivencia general (ganancia de 12 meses: OS 33,9 meses frente a 45,7 meses para IDS con HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p = 0,02) para pacientes que recibieron HIPEC con un perfil de tolerancia favorable y sin morbilidad adicional.

Los médicos postulan que puede ser interesante combinar los dos tratamientos IP asociados con una mejora significativa de la supervivencia general de la OC, es decir, la cirugía citorreductora con HIPEC y la CNI posoperatoria como régimen "peritoneal intensivo" en el tratamiento inicial de los cánceres de ovario en estadios III-IVA. La realización de un IPC postoperatorio puede permitir completar y extender la duración del efecto de HIPEC en la disminución del riesgo de recurrencia peritoneal. HIPEC también puede permitir administrar un tratamiento IP temprano en la enfermedad microscópica residual durante la cirugía inicial o de intervalo con un acceso óptimo a la cavidad intraperitoneal. La IPC postoperatoria extenderá el efecto HIPEC sobre los residuos microscópicos peritoneales no esterilizados con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia local. Realizar HIPEC antes de IPC podría permitir limitar el número de cursos de PI postoperatorios necesarios. No obstante, esta asociación cuestiona su viabilidad y tolerancia, que deberían evaluarse en un ensayo de fase II. Los médicos proponen realizar este estudio de viabilidad combinando por primera vez HIPEC con IPC como tratamiento de primera línea del cáncer de ovario con carcinomatosis peritoneal para realizar una intensificación peritoneal.

Diseño:

Después del consentimiento informado por escrito, los pacientes que presenten sospecha de OC avanzada se someterán a una laparoscopia exploradora con biopsias y evaluación de la extensión de la enfermedad (puntuación PCI de Sugarbaker). Solo se incluirán en el estudio los pacientes con OC serosa de alto grado comprobada histológicamente con enfermedad extendida (estadios III B-C y IV-A con derrame pleural mínimo (FIGO 2014). Se excluirán los pacientes con cáncer en estadio IV-A con derrame pleural mayor y los pacientes en estadio IV-B. Los pacientes con carcinomatosis peritoneal extendida considerada irresecable en la laparoscopia exploratoria se someterán a 3 o 4 cursos de quimioterapia neoadyuvante clásica seguida de cirugía de intervalo y serán seleccionados para participar en el estudio INTENSIP.

Durante la cirugía de intervalo se incluirán los pacientes que habrán sido intervenidos de forma completa (sin residuo macroscópico) y que hayan dado su consentimiento por escrito y que serán sometidos a HIPEC (Cisplatino 100mg/m2, 1h 30 infusiones con protección renal tiosulfato sódico).

Luego recibirán IPC postoperatorio, es decir, administración intravenosa e intraperitoneal (paclitaxel IV, 135 mg/m2 en D1, carboplatino IP, AUC 6 en D1 y Paclitaxel IP, 60 mg/m2 en D8) con al menos 3 cursos realizados (hasta 4- 6 permitidos, dependiendo de la estrategia terapéutica clásica de cada centro participante). En caso de toxicidad o imposibilidad de administrar el tratamiento por vía IP, se administrará por vía intravenosa.