Thérapie intrapéritonéale intensive dans le cancer de l'ovaire avancé (INTENS-IP)

Le cancer épithélial de l'ovaire (COE) est la principale cause de décès par cancer gynécologique dans les pays développés, reflétant un diagnostic clinique possible à un stade avancé de la maladie et une propension précoce à la dissémination péritonéale. Le traitement de ces stades avancés associe une chirurgie de cytoréduction optimale et une chimiothérapie systémique à base de platine et de taxanes. Malgré une chimiosensibilité initiale très élevée et des réponses cliniques complètes fréquentes, la majorité des patients rechute après un délai moyen de 18 mois et développe progressivement une résistance aux différents traitements chimiothérapeutiques. Néanmoins, les récidives restent fréquemment localisées dans la cavité péritonéale.

L'administration intrapéritonéale d'agents chimiothérapeutiques (chimiothérapie intrapéritonéale, CPI) est adaptée à l'histoire naturelle du CO. L'IPC a démontré son efficacité clinique par rapport à la chimiothérapie intraveineuse (IV) dans trois essais cliniques randomisés. Récemment, une survie globale médiane inattendue de 110 mois a été rapportée après une chirurgie complète suivie d'une CPI. Néanmoins, les répétitions IPC sont encore fortement limitées en raison des toxicités locales élevées et de l'accès difficile à la cavité péritonéale entraînant une morbidité importante des cathéters IP. Dans l'essai GOG-172, la moitié des patients du bras IPC n'ont pas reçu le traitement IP complet prévu. Les résultats à long terme des essais GOG-172 et GOG-114 ont montré que l'efficacité du traitement est corrélée au nombre de cures CIP administrées et avec un effet significatif à long terme pour les patients recevant 3 cures CIP ou plus. Pour les patients recevant une chimiothérapie néoadjuvante et une chirurgie de réduction volumineuse optimale, l'étude OV21 a récemment montré que la chimiothérapie IP à base de carboplatine était bien tolérée et associée à une amélioration du taux de survie sans maladie à 9 mois après la chirurgie par rapport à celui du groupe chimiothérapie IV.

En parallèle, une chirurgie de cytoréduction complète associée à une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique périopératoire (i.e. HIPEC) est le deuxième traitement IP prometteur qui est actuellement évalué dans le CO avancé. L'HIPEC permet un traitement IP précoce renforcé par l'hyperthermie tout en limitant le problème de diffusion des médicaments IP et l'accès difficile à la cavité péritonéale. Néanmoins, malgré ce concept prometteur, l'HIPEC à dose unique et limitée de cisplatine IP reste discutée dans la prise en charge des CO. Un essai de phase 3 (étude OVHIPEC), récemment publié dans le New England Journal of Medicine, a souligné l'intérêt thérapeutique d'une procédure HIPEC à base de cisplatine lors d'une chirurgie d'intervalle pour les patients recevant une chimiothérapie néoadjuvante. Une amélioration significative de la survie globale (gain à 12 mois : SG 33,9 mois vs 45,7 mois pour l'IDS avec HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) a été démontrée pour les patients recevant HIPEC avec un profil de tolérance favorable et pas de morbidité supplémentaire.

Les cliniciens postulent qu'il peut être intéressant d'associer les deux traitements IP associés à une amélioration significative de la survie globale des CO à savoir la chirurgie cytoréductrice avec HIPEC et IPC postopératoire comme schéma « péritonéal intensif » dans la prise en charge initiale des cancers de l'ovaire de stades III-IVA. La réalisation d'une CPI postopératoire peut permettre de compléter et de prolonger la durée de l'effet de l'HIPEC en diminuant le risque de récidive péritonéale. HIPEC peut également permettre d'administrer un traitement IP précoce sur la maladie microscopique résiduelle lors d'une chirurgie initiale ou d'intervalle avec un accès optimal à la cavité intrapéritonéale. L'IPC postopératoire prolongera l'effet HIPEC sur les résidus microscopiques péritonéaux non stérilisés dans le but de diminuer le risque de récidive locale. Effectuer HIPEC avant IPC pourrait permettre de limiter le nombre de cours IP postopératoires nécessaires. Néanmoins, cette association interroge sa faisabilité et sa tolérance, qui doivent toutes deux être évaluées dans un essai de phase II. Les cliniciens proposent de mener cette étude de faisabilité associant pour la première fois HIPEC à IPC comme traitement de première intention du cancer de l'ovaire avec carcinomatose péritonéale pour réaliser une intensification péritonéale.

Conception:

Après consentement éclairé écrit, les patients présentant une suspicion de CO avancé subiront une laparoscopie exploratoire avec biopsies et évaluation de l'étendue de la maladie (score Sugarbaker PCI). Seuls les patients présentant un CO séreux de haut grade histologiquement prouvé avec une maladie étendue (stades III B-C et IV-A avec épanchement pleural minimal (FIGO 2014) seront inclus dans l'étude. Les patients atteints d'un cancer de stade IV-A avec épanchement pleural majeur et les patients de stade IV-B seront exclus. Les patients atteints de carcinose péritonéale étendue considérés comme non résécables à la laparoscopie exploratoire subiront une chimiothérapie néoadjuvante classique de 3 à 4 cycles suivie d'une chirurgie d'intervalle et seront sélectionnés pour participer à l'étude INTENSIP.

Lors de la chirurgie d'intervalle, les patients qui auront subi une chirurgie complète (sans résidu macroscopique) et qui auront donné leur consentement écrit seront inclus et subiront une HIPEC (Cisplatine 100mg/m2, 1h30 de perfusions avec protection rénale au thiosulfate de sodium).

Ils recevront ensuite une CIP postopératoire c'est-à-dire une administration intraveineuse et intrapéritonéale (Paclitaxel IV, 135mg/m2 à J1, Carboplatine IP, AUC 6 à J1, et Paclitaxel IP, 60mg/m2 à J8) avec au moins 3 cures réalisées (jusqu'à 4- 6 autorisés, selon la stratégie thérapeutique classique de chaque centre participant). En cas de toxicité ou d'impossibilité d'administrer le traitement de manière IP, celui-ci sera administré par voie intraveineuse.