Intensiv intraperitoneal terapi ved avansert eggstokkreft (INTENS-IP)

Epitelial eggstokkreft (EOC) er hovedårsaken til gynekologisk kreftdød i utviklede land, noe som gjenspeiler en klinisk diagnose som er mulig på et avansert stadium av sykdommen og en tidlig tilbøyelighet til peritoneal spredning. Behandlingen av disse avanserte stadiene kombinerer optimal cytoreduktiv kirurgi og en platina- og taxanbasert systemisk kjemoterapi. Til tross for en svært høy initial kjemosensitivitet og hyppige kliniske fullstendige responser, får flertallet av pasientene tilbakefall etter en gjennomsnittlig periode på 18 måneder og utvikler gradvis resistens mot de forskjellige kjemoterapeutiske behandlingene. Likevel forblir residiv ofte lokalisert i bukhulen.

Intraperitoneal administrering av kjemoterapeutiske midler (intraperitoneal kjemoterapi, IPC) er tilpasset OC naturlig historie. IPC har vist sin kliniske effekt sammenlignet med intravenøs (IV) kjemoterapi i tre randomiserte kliniske studier. Nylig ble en uventet median total overlevelse på 110 måneder rapportert etter fullstendig kirurgi etterfulgt av IPC. Ikke desto mindre er IPC-repetisjoner fortsatt sterkt begrenset på grunn av de høye lokale toksisitetene og den vanskelige tilgangen til bukhulen som fører til en viktig sykelighet av IP-katetrene. I GOG-172-studien mottok ikke halvparten av pasientene i IPC-armen den fullstendige planlagte IP-behandlingen. Langtidsresultater av både GOG-172- og GOG-114-studiene viste at behandlingseffektivitet er korrelert med antall administrerte IPC-kurser og med en signifikant langtidseffekt for pasienter som får 3 eller flere IPC-kurser. For pasienter som får neoadjuvant kjemoterapi og optimal debulking-kirurgi, viste OV21-studien nylig at IP-karboplatinbasert kjemoterapi ble godt tolerert og assosiert med en forbedret sykdomsfri overlevelsesrate 9 måneder etter operasjonen sammenlignet med IV-kjemoterapigruppen.

På samme tid, komplett cytoreduktiv kirurgi assosiert med perioperativ hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi (dvs. HIPEC) er den andre lovende IP-behandlingen som for tiden er evaluert i avansert OC. HIPEC tillater en tidlig IP-behandling forsterket av hypertermi samtidig som diffusjonsproblemet til IP-medikamentene og den vanskelige tilgangen til bukhulen begrenses. Ikke desto mindre, til tross for dette lovende konseptet, forblir HIPEC med en unik og begrenset IP-cisplatindose diskutert i behandlingen av OC. En fase 3-studie (OVHIPEC-studie), nylig publisert i New England Journal of Medicine, understreket den terapeutiske interessen til en cisplatin-basert HIPEC-prosedyre på tidspunktet for intervallkirurgi for pasienter som får neoadjuvant kjemoterapi. En signifikant forbedring av total overlevelse (12 måneders økning: OS 33,9 måneder vs 45,7 måneder for IDS med HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) ble påvist for pasienter som fikk HIPEC med en gunstig toleranseprofil og ingen ekstra sykelighet.

Klinikere postulerer at det kan være interessant å kombinere de to IP-behandlingene assosiert med en betydelig forbedring av OC total overlevelse, dvs. cytoreduktiv kirurgi med HIPEC og postoperativ IPC som et "intensivt peritonealt" regime i den første behandlingen av stadier III-IVA eggstokkreft. Utførelse av en postoperativ IPC kan gjøre det mulig å fullføre og forlenge varigheten av effekten av HIPEC for å redusere risikoen for peritonealt residiv. HIPEC kan også tillate administrering av en tidlig IP-behandling på den gjenværende mikroskopiske sykdommen under initial- eller intervallkirurgi med optimal tilgang til det intraperitoneale hulrommet. Postoperativ IPC vil utvide HIPEC-effekten på usteriliserte peritoneale mikroskopiske rester med sikte på å redusere risikoen for lokalt residiv. Å utføre HIPEC før IPC kan tillate å begrense antallet postoperative IP-kurser som trengs. Likevel stiller denne foreningen spørsmålstegn ved dens gjennomførbarhet og toleranse, som begge bør vurderes i en fase II-studie. Klinikere foreslår å gjennomføre denne mulighetsstudien som for første gang kombinerer HIPEC med IPC som førstelinjebehandling av eggstokkreft med peritoneal karsinomatose for å utføre en peritoneal intensivering.

Design:

Etter skriftlig informert samtykke vil pasienter med mistanke om avansert OC gjennomgå en eksplorativ laparoskopi med biopsier og evaluering av sykdomsomfanget (Sugarbaker PCI score). Kun pasienter med histologisk påvist høygradig serøs OC med utvidet sykdom (stadier III B-C og IV-A med minimal pleural effusjon (FIGO 2014) vil bli inkludert i studien. Pasienter med stadium IV-A kreft med større pleural effusjon og stadium IV-B pasienter vil bli ekskludert. Pasienter med utvidet peritoneal karsinomatose som anses som ikke-opererbar ved eksplorativ laparoskopi vil gjennomgå klassisk 3-4 kurer neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av intervallkirurgi og vil bli valgt ut til å delta i INTENSIP-studien.

Under intervallkirurgi vil pasienter som skal ha gjennomgått fullstendig kirurgi (ingen makroskopiske rester) og som har gitt sitt skriftlige samtykke inkluderes og vil gjennomgå HIPEC (Cisplatin 100mg/m2, 1t 30 infusjoner med natriumtiosulfat nyrebeskyttelse).

De vil deretter motta postoperativ IPC, dvs. intravenøs og intraperitoneal administrering (IV Paclitaxel, 135mg/m2 på D1, IP Carboplatin, AUC 6 på D1, og IP Paclitaxel, 60mg/m2 på D8) med minst 3 kurer utført (opptil 4- 6 tillatt, avhengig av den klassiske terapeutiske strategien til hvert deltakende senter). Ved toksisitet eller manglende evne til å administrere behandlingen på en IP-måte, vil den gis intravenøst.