Intensiv intraperitoneal terapi vid avancerad äggstockscancer (INTENS-IP)

Epitelial ovariecancer (EOC) är den främsta orsaken till gynekologisk cancerdöd i utvecklade länder, vilket återspeglar en klinisk diagnos som är möjlig i ett framskridet stadium av sjukdomen och en tidig benägenhet för peritoneal spridning. Behandlingen av dessa avancerade stadier kombinerar optimal cytoreduktiv kirurgi och en platina- och taxanbaserad systemisk kemoterapi. Trots en mycket hög initial kemosensitivitet och frekventa kliniska fullständiga svar, återfaller majoriteten av patienterna efter en genomsnittlig period på 18 månader och utvecklar successivt resistens mot de olika kemoterapeutiska behandlingarna. Ändå förblir recidiv ofta lokaliserade i peritonealhålan.

Intraperitoneal administrering av kemoterapeutiska medel (intraperitoneal kemoterapi, IPC) är anpassad till OC naturliga historia. IPC har visat sin kliniska effekt jämfört med intravenös (IV) kemoterapi i tre randomiserade kliniska prövningar. Nyligen rapporterades en oväntad medianöverlevnad på 110 månader efter fullständig operation följt med IPC. Icke desto mindre är IPC-repetitioner fortfarande starkt begränsade på grund av de höga lokala toxiciteterna och den svåra tillgången till bukhålan som leder till en viktig sjuklighet hos IP-katetrarna. I GOG-172-studien fick hälften av patienterna i IPC-armen inte den fullständiga planerade IP-behandlingen. Långtidsresultat av både GOG-172- och GOG-114-studierna visade att behandlingens effekt är korrelerad med antalet administrerade IPC-kurer och med en signifikant långsiktig effekt för patienter som får 3 eller fler IPC-kurer. För patienter som får neoadjuvant kemoterapi och optimal debulking-kirurgi visade OV21-studien nyligen att IP-karboplatinbaserad kemoterapi tolererades väl och associerades med en förbättrad sjukdomsfri överlevnadsfrekvens 9 månader efter operationen jämfört med den för IV-kemoterapigruppen.

Samtidigt, fullständig cytoreduktiv kirurgi i samband med perioperativ hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (dvs. HIPEC) är den andra lovande IP-behandlingen som för närvarande utvärderas i avancerad OC. HIPEC tillåter en tidig IP-behandling förstärkt av hypertermi samtidigt som diffusionsproblemet för IP-läkemedlen och den svåra tillgången till bukhålan begränsas. Trots detta lovande koncept förblir HIPEC med en unik och begränsad IP-cisplatindos diskuterad i hanteringen av OC. En fas 3-studie (OVHIPEC-studie), nyligen publicerad i New England Journal of Medicine, betonade det terapeutiska intresset av en cisplatinbaserad HIPEC-procedur vid tidpunkten för intervallkirurgi för patienter som får neoadjuvant kemoterapi. En signifikant förbättring av total överlevnad (12 månaders ökning: OS 33,9 månader mot 45,7 månader för IDS med HIPEC HR = 0,67 (0,48-0,94) p=0,02) visades för patienter som fick HIPEC med en gynnsam toleransprofil och ingen ytterligare sjuklighet.

Kliniker postulerar att det kan vara intressant att kombinera de två IP-behandlingarna som är förknippade med en signifikant förbättring av OC total överlevnad, dvs cytoreduktiv kirurgi med HIPEC och postoperativ IPC som en "intensiv peritoneal" regim i den initiala behandlingen av stadier III-IVA äggstockscancer. Att utföra en postoperativ IPC kan göra det möjligt att fullborda och förlänga varaktigheten av effekten av HIPEC för att minska risken för peritonealt återfall. HIPEC kan också tillåta administrering av en tidig IP-behandling av den kvarvarande mikroskopiska sjukdomen under initial eller intervallkirurgi med optimal tillgång till den intraperitoneala hålan. Postoperativ IPC kommer att utöka HIPEC-effekten på osteriliserade peritoneala mikroskopiska rester i syfte att minska risken för lokalt återfall. Att utföra HIPEC före IPC kan göra det möjligt att begränsa antalet postoperativa IP-kurser som behövs. Ändå ifrågasätter denna förening dess genomförbarhet och tolerans, som båda bör bedömas i en fas II-studie. Kliniker föreslår att genomföra denna genomförbarhetsstudie genom att för första gången kombinera HIPEC med IPC som förstahandsbehandling av äggstockscancer med peritoneal karcinomatosis för att utföra en peritoneal intensifiering.

Design:

Efter skriftligt informerat samtycke kommer patienter som presenterar sig med misstänkt avancerad OC att genomgå en explorativ laparoskopi med biopsier och utvärdering av sjukdomens omfattning (Sugarbaker PCI-poäng). Endast patienter med histologiskt bevisad höggradig serös OC med förlängd sjukdom (stadier III B-C och IV-A med minimal pleurautgjutning (FIGO 2014) kommer att inkluderas i studien. Patienter med stadium IV-A-cancer med större pleurautgjutning och stadium IV-B-patienter kommer att exkluderas. Patienter med förlängd peritoneal karcinomatos som anses icke-opererbar vid explorativ laparoskopi kommer att genomgå klassisk 3-4 kurer neoadjuvant kemoterapi följt av intervallkirurgi och kommer att väljas ut att delta i INTENSIP-studien.

Under intervallkirurgi kommer patienter som kommer att ha genomgått fullständig operation (inga makroskopiska rester) och som har gett sitt skriftliga medgivande att inkluderas och kommer att genomgå HIPEC (Cisplatin 100mg/m2, 1h 30 infusioner med natriumtiosulfat njurskydd).

De kommer sedan att få postoperativ IPC, dvs intravenös och intraperitoneal administrering (IV Paklitaxel, 135mg/m2 på D1, IP Carboplatin, AUC 6 på D1 och IP Paklitaxel, 60mg/m2 på D8) med minst 3 kurer utförda (upp till 4- 6 tillåtna, beroende på den klassiska terapeutiska strategin för varje deltagande center). Vid toxicitet eller oförmåga att administrera behandlingen på ett IP-sätt kommer den att ges intravenöst.