PD1 protilátka toripalimab a chemoradioterapie pro dMMR/MSI-H lokálně pokročilý kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaná diagnóza kolorektálního adenokarcinomu;
2. Biopsie tkání s IHC indikuje nedostatečnou opravu chybného párování (dMMR), to znamená ztrátu alespoň jednoho ze čtyř proteinů, MSH1, MSH2, MSH6, PMS2; nebo detekce genu implikuje MSI-H;
3. Klinické stadium u pacientů s rakovinou rekta je cT3-4N0M0 nebo cTxN+M0; klinické stadium rakoviny tlustého střeva by mělo splňovat následující kritéria (stačí jakékoli): a)Nádor proniká celou stěnou a přilne k dalším orgánům nebo strukturám v okolí (T4b) .Nádor nemůže dosáhnout R0 resekce pomocí zobrazovacího vyšetření; b) Postižené střevní lymfatické uzliny těsně přiléhají k velkým břišním cévám. Disekce lymfatických uzlin není proveditelná pomocí zobrazovacího vyšetření; c) Chirurgové posoudí, že je obtížné dosáhnout resekce R0 po chirurgickém průzkumu; d) Chirurgové posoudí, zda je u tumoru nutná rozsáhlá multiviserální resekce, u které se očekává poškození orgánů a závažné ovlivnění kvality života po operaci;
4. Předoperační metody stagingu: všichni pacienti musí přijmout digitální rektální vyšetření (DRE). Pacienti s karcinomem rekta podstupují MRI+ultrazvukovou kolonoskopii s vysokým rozlišením/transrektální ultrazvuk pro předoperační staging. Perienterické lymfatické uzliny s krátkým průměrem ≥10 mm nebo tvar lymfatických uzlin a jejich MRI charakteristiky jsou v souladu s typickými metastázami lymfatických uzlin. Pokud se endoskopická ultrasonografie používá v kombinaci a existuje rozpor mezi metodami stagingu, měla by být data předložena hodnotícímu týmu našeho centra k přesnému stanovení stagingu;
5. Žádné příznaky ileu; nebo je ileus zmírněn po proximální kolostomii.

Předchozí ošetření:

1. Žádná operace kromě preventivní stomie;
2. Žádná chemoterapie nebo radioterapie;
3. Žádná bioterapie (např. monoklonální protilátky), imunoterapie (např. anti-PD-1 protilátka, anti-PD-L1 protilátka, anti-PD-L2 protilátka nebo CTLA-4 protilátka) nebo jiná činidla pro klinické studie;
4. Bez omezení předchozí endokrinní terapie.

Charakteristika pacienta:

1. Věk mezi 18 a 72 lety;
2. stav výkonu ECOG 0 nebo 1;
3. Předpokládaná délka života: více než 2 roky;
4. Hematopoetický: WBC>3×109/L;PLT>80×109/L; Hb > 90 g/l;
5. Jaterní: ALT a AST
6. Renální: kreatinin

Kritéria vyloučení:

Všichni zapsaní pacienti nemohou mít žádnou z následujících situací:

1. Arytmie vyžadují antiarytmickou léčbu (s výjimkou β-blokátorů nebo digoxinu), symptomatické onemocnění koronárních tepen nebo lokální ischemii myokardu (infarkt myokardu během posledních 6 měsíců) nebo městnavé srdeční selhání přesahující NYHA II;
2. Těžká hypertenze se špatnou kontrolou léků;
3. Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo chronickou hepatitidu B nebo C (high copy virus DNA) v aktivní fázi;
4. Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) dostávají antituberkulózní léčbu nebo podstoupili antituberkulózní léčbu během 1 roku před screeningem;
5. Jiné aktivní závažné klinické infekce (NCI-CTC5.0);
6. Zjevná vzdálená metastáza mimo pánev před operací;
7. Kachexie, dekompenzace funkce orgánů;
8. Předchozí radioterapie pánve nebo břicha;
9. Mnohočetné primární kolorektální karcinomy;
10. Epilepsie vyžaduje lékařskou léčbu (jako je léčba steroidy nebo antiepileptika);
11. Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou účinně léčeného karcinomu in situ děložního čípku nebo bazaliomu kůže;
12. Zneužívání drog a zdravotní, psychologické nebo sociální faktory, které mohou narušovat účast pacientů ve studii nebo ovlivnit hodnocení studie;
13. Pacienti mají jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně, ale bez omezení na: intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, nefritida, hypertyreóza a snížená funkce štítné žlázy; pacienti s vitiligem nebo s úplnou remisí astmatu v dětství a bez jakékoli intervence v dospělosti mohou být zahrnuti, pacienti s astmatem vyžadující bronchodilatační intervenci nejsou zahrnuti.
14. Dostali jste jakoukoli protiinfekční vakcínu (např. vakcína proti chřipce, vakcína proti planým neštovicím atd.) do 4 týdnů před zařazením;
15. Komplikace vyžadují dlouhodobou léčbu imunosupresivními léky nebo vyžadují systémové nebo lokální použití imunosupresivních kortikosteroidů (>10 mg/den prednisonu nebo jiných terapeutických hormonů);
16. Známá nebo suspektní alergie na studované léky nebo na jakékoli léky související s touto studií;
17. Jakýkoli nestabilní stav nebo stav ohrožující bezpečnost a compliance pacientů;
18. Těhotné nebo kojící ženy, které jsou plodné bez účinné antikoncepce;
19. Odmítněte podepsat informovaný souhlas.

Výstupní kritéria:

1. Pacienti odvolají informovaný souhlas a žádají o ukončení;
2. Špatná shoda;
3. Progrese onemocnění během léčby;
4. Během studie se vyskytly závažné nežádoucí příhody nebo závažné nežádoucí reakce (SAE);
5. Jakékoli zpoždění léčby o více než dva týdny (včetně dvou týdnů) (s odkazem na zpoždění všech léků v léčebném plánu) musí výzkumníci projednat, zda přestat.

Kritéria ukončení:

Přerušením studia se rozumí ukončení celého studia před ukončením programu. Hlavním účelem této akce je ochrana práv a zájmů subjektů, zajištění kvality studia a zamezení zbytečných ekonomických ztrát. Celá studie bude zastavena z následujících důvodů:

1. Výzkumníci zjišťují vážné bezpečnostní problémy;
2. Účinnost je nízká, takže není třeba pokračovat ve studii;
3. Závažné chyby v návrhu schématu nebo důležité odchylky v procesu implementace;
4. Problémy s fondy nebo správou;
5. Správní odbor rozhodne o zrušení studia. Úplné pozastavení výzkumu je buď dočasné, nebo trvalé. Po přerušení se všechny záznamy studie uchovají pro budoucí použití.