Przeciwciało PD1 Toripalimab i chemioradioterapia w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka jelita grubego dMMR/MSI-H

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego;
2. Tkanki z biopsji z IHC wskazują na niedostateczną naprawę niedopasowania (dMMR), to znaczy utratę co najmniej jednego z czterech białek, MSH1, MSH2, MSH6, PMS2; lub wykrycie genu implikuje MSI-H;
3. Stopień zaawansowania klinicznego u pacjentów z rakiem odbytnicy to cT3-4N0M0 lub cTxN+M0; stopień zaawansowania klinicznego raka okrężnicy powinien spełniać następujące kryteria (dowolne jest wystarczające): a) Guz penetruje całą ścianę i przylega do innych narządów lub struktur wokół (T4b) . Guz nie może osiągnąć resekcji R0 w ocenie obrazowej; b) Zajęte węzły chłonne jelit są blisko dużych naczyń brzusznych. Rozwarstwienie węzłów chłonnych nie jest możliwe na podstawie oceny obrazowej; c) Chirurdzy oceniają, że po eksploracji chirurgicznej trudno jest uzyskać resekcję R0; d) Chirurdzy oceniają, czy guz wymaga rozległej resekcji wieloogniskowej, która prawdopodobnie uszkodzi narządy i poważnie wpłynie na jakość życia po operacji;
4. Przedoperacyjne metody oceny stopnia zaawansowania: wszyscy pacjenci muszą zaakceptować cyfrowe badanie per rectum (DRE). Pacjenci z rakiem odbytnicy poddawani są MRI o wysokiej rozdzielczości ± kolonoskopia ultrasonograficzna / ultrasonografia przezodbytnicza w celu przedoperacyjnej oceny stopnia zaawansowania. Okołojelitowe węzły chłonne o małej średnicy ≥10mm lub kształt węzłów chłonnych i ich charakterystyka MRI są zgodne z typowymi przerzutami do węzłów chłonnych. Jeśli endoskopowa ultrasonografia jest stosowana w połączeniu i istnieje sprzeczność między metodami oceny stopnia zaawansowania, dane należy przekazać zespołowi oceniającemu naszego ośrodka w celu dokładnego określenia stopnia zaawansowania;
5. Brak objawów niedrożności jelit; lub niedrożność jelit jest złagodzona po proksymalnej kolostomii.

Poprzednie leczenie:

1. Brak operacji z wyjątkiem stomii zapobiegawczej;
2. Brak chemioterapii lub radioterapii;
3. Brak bioterapii (np. przeciwciała monoklonalne), immunoterapii (np. przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1, przeciwciała anty-PD-L2 lub przeciwciała CTLA-4) lub innych środków z badań klinicznych;
4. Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszej terapii hormonalnej.

Charakterystyka pacjenta:

1. Wiek od 18 do 72 lat;
2. stan sprawności ECOG 0 lub 1;
3. Oczekiwana długość życia: ponad 2 lata;
4. Hematopoetyczne: WBC>3×109/L;PLT>80×109/L; Hb>90 g/l;
5. Wątroba: ALT i AST
6. Nerki: kreatynina

Kryteria wyłączenia:

Żaden z zapisanych pacjentów nie może mieć żadnej z poniższych sytuacji:

1. Zaburzenia rytmu wymagają leczenia antyarytmicznego (z wyjątkiem β-adrenolityków lub digoksyny), objawowej choroby wieńcowej lub miejscowego niedokrwienia mięśnia sercowego (zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub zastoinowej niewydolności serca powyżej NYHA II;
2. Ciężkie nadciśnienie ze słabą kontrolą leków;
3. Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność wirusa HIV lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C (DNA wirusa o dużej liczbie kopii) w fazie aktywnej;
4. Pacjenci z aktywną gruźlicą (TB) otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
5. Inne czynne ciężkie zakażenia kliniczne (NCI-CTC5.0);
6. Widoczne odległe przerzuty poza miednicą przed operacją;
7. Kacheksja, dekompensacja funkcji narządów;
8. przebyta radioterapia miednicy lub jamy brzusznej;
9. Wiele pierwotnych raków jelita grubego;
10. Padaczka wymaga leczenia (np. sterydami lub lekami przeciwpadaczkowymi);
11. Inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem skutecznie leczonego raka in situ szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego skóry;
12. Nadużywanie narkotyków oraz czynniki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjentów w badaniu lub wpływać na ocenę badania;
13. U pacjentów występują jakiekolwiek czynne choroby autoimmunologiczne lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (w tym między innymi: śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy i zmniejszona czynność tarczycy; pacjenci z bielactwem nabytym lub z całkowitą remisją astmy w dzieciństwie i bez interwencji w wieku dorosłym mogą być uwzględnieni; pacjenci z astmą wymagający interwencji leków rozszerzających oskrzela nie są uwzględnieni.
14. Otrzymał jakąkolwiek szczepionkę przeciwinfekcyjną (np. szczepionka przeciw grypie, szczepionka przeciw ospie wietrznej itp.) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
15. Powikłania wymagają długotrwałego leczenia lekami immunosupresyjnymi lub ogólnoustrojowego lub miejscowego stosowania kortykosteroidów immunosupresyjnych (>10 mg/dobę prednizonu lub innych hormonów terapeutycznych);
16. Znana lub podejrzewana alergia na badane leki lub jakiekolwiek leki związane z tym badaniem;
17. Jakikolwiek stan niestabilny lub zagrażający bezpieczeństwu i przestrzeganiu zaleceń przez pacjentów;
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które są płodne bez skutecznej antykoncepcji;
19. Odmów podpisania świadomej zgody.

Kryteria wyjścia:

1. Pacjenci wycofują świadomą zgodę i proszą o rzucenie palenia;
2. Słaba zgodność;
3. Postęp choroby w trakcie leczenia;
4. Podczas badania wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane lub poważne działania niepożądane (SAE);
5. Każde opóźnienie leczenia o więcej niż dwa tygodnie (w tym dwa tygodnie) (odnoszące się do opóźnienia wszystkich leków w planie leczenia) zostanie omówione przez badaczy, czy przerwać leczenie.

Kryteria zaprzestania:

Zawieszenie studiów odnosi się do zaprzestania całego badania przed końcem programu. Głównym celem tego działania jest ochrona praw i interesów osób badanych, zapewnienie jakości badania oraz uniknięcie niepotrzebnych strat ekonomicznych. Całe badanie zostanie przerwane z następujących powodów:

1. Badacze znajdują poważne problemy z bezpieczeństwem;
2. Skuteczność jest słaba, dlatego nie ma potrzeby kontynuowania badania;
3. Poważne błędy w projekcie programu lub istotne odchylenia w procesie wdrażania;
4. Fundusze lub problemy z zarządzaniem;
5. Dział administracyjny podejmuje decyzję o odwołaniu badania. Całkowite zawieszenie badań jest tymczasowe lub trwałe. W przypadku przerwania, wszystkie zapisy badań zostaną zachowane do wykorzystania w przyszłości.