Anticorpo PD1 Toripalimab e chemioradioterapia per carcinoma colorettale localmente avanzato dMMR/MSI-H

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente provata di adenocarcinoma colorettale;
2. I tessuti bioptici con IHC indicano una riparazione del mismatch carente (dMMR), ovvero la perdita di almeno una delle quattro proteine, MSH1, MSH2, MSH6, PMS2; o il rilevamento del gene implica MSI-H;
3. Lo stadio clinico per i pazienti con cancro del retto è cT3-4N0M0 o cTxN+M0; lo stadio clinico del cancro del colon deve soddisfare i seguenti criteri (uno qualsiasi è sufficiente): a) Il tumore penetra attraverso l'intera parete e aderisce ad altri organi o strutture circostanti (T4b) .Il tumore non può raggiungere la resezione R0 mediante valutazione per immagini; b) I linfonodi intestinali coinvolti sono strettamente adiacenti ai grandi vasi addominali. La dissezione dei linfonodi non è fattibile mediante valutazione per immagini; c) I chirurghi valutano che è difficile ottenere una resezione R0 dopo l'esplorazione chirurgica; d) I chirurghi valutano che il tumore è necessario per un'estesa resezione multiviscerale, che dovrebbe danneggiare gli organi e compromettere seriamente la qualità della vita dopo l'operazione;
4. Metodi di stadiazione preoperatoria: tutti i pazienti devono accettare l'esame rettale digitale (DRE). I pazienti con cancro del retto vengono sottoposti a MRI ± colonscopia ecografica ad alta risoluzione / ecografia transrettale per la stadiazione preoperatoria. I linfonodi perienterici con diametro corto ≥10 mm o la forma dei linfonodi e le sue caratteristiche RM sono coerenti con le tipiche metastasi linfonodali. Se l'ecografia endoscopica viene utilizzata in combinazione e vi è una contraddizione tra i metodi di stadiazione, i dati devono essere sottoposti al team di valutazione del nostro centro per l'accurata stadiazione;
5. Nessun sintomo di ileo; o l'ileo viene alleviato dopo la colostomia prossimale.

Trattamento precedente:

1. Nessun intervento chirurgico tranne la stomia preventiva;
2. Nessuna chemioterapia o radioterapia;
3. Nessuna bioterapia (ad es. anticorpi monoclonali), immunoterapia (ad es. anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-PD-L2 o anticorpo CTLA-4) o altri agenti sperimentali clinici;
4. Nessun limite alla precedente terapia endocrina.

Caratteristiche del paziente:

1. Età compresa tra 18 e 72 anni;
2. Performance status ECOG pari a 0 o 1;
3. Aspettativa di vita: più di 2 anni;
4. Emopoietico: WBC>3×109/L;PLT>80×109/L; Hb>90g/L;
5. Epatico: ALT e AST
6. Renale: creatinina

Criteri di esclusione:

Tutti i pazienti arruolati non possono avere nessuna delle seguenti situazioni:

1. Le aritmie richiedono una terapia antiaritmica (con l'eccezione di β-bloccanti o digossina), malattia coronarica sintomatica o ischemia miocardica locale (infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi) o insufficienza cardiaca congestizia superiore a NYHA II;
2. Ipertensione grave con scarso controllo del farmaco;
3. Una storia nota di test positivi per HIV o epatite cronica B o C (DNA del virus ad alta copia) in fase attiva;
4. I pazienti con tubercolosi attiva (TB) stanno ricevendo un trattamento antitubercolare o hanno ricevuto un trattamento antitubercolare entro 1 anno prima dello screening;
5. Altre infezioni cliniche gravi attive (NCI-CTC5.0);
6. Apparente metastasi a distanza dal bacino prima dell'intervento chirurgico;
7. Cachessia, scompenso della funzione d'organo;
8. Precedente radioterapia pelvica o addominale;
9. Tumori colorettali primari multipli;
10. L'epilessia richiede un trattamento medico (come terapia steroidea o antiepilettica);
11. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma basocellulare della pelle trattato efficacemente;
12. Abuso di droghe e fattori medici, psicologici o sociali che possono interferire con la partecipazione dei pazienti allo studio o influenzare la valutazione dello studio;
13. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattie autoimmuni (compresi ma non limitati a: polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, nefrite, ipertiroidismo e ridotta funzionalità tiroidea; pazienti con vitiligine o con completa remissione dell'asma durante l'infanzia e possono essere inclusi senza alcun intervento in età adulta; i pazienti con asma che richiedono l'intervento di broncodilatatori non sono inclusi.
14. Ha ricevuto qualsiasi vaccino anti-infezione (ad es. vaccino antinfluenzale, vaccino contro la varicella, ecc.) entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
15. Le complicanze richiedono un trattamento a lungo termine con farmaci immunosoppressori o l'uso sistemico o locale di corticosteroidi immunosoppressori (>10 mg/die di prednisone o altri ormoni terapeutici);
16. Allergia nota o sospetta ai farmaci in studio o a qualsiasi farmaco correlato a questo studio;
17. Qualsiasi condizione instabile o che metta in pericolo la sicurezza e la compliance dei pazienti;
18. Donne incinte o che allattano che sono fertili senza una contraccezione efficace;
19. Rifiutare di firmare il consenso informato.

Criteri di uscita:

1. I pazienti ritirano il consenso informato e chiedono di smettere;
2. Scarsa conformità;
3. Progressione della malattia durante il trattamento;
4. Durante lo studio si sono verificati eventi avversi gravi o reazioni avverse gravi (SAE);
5. Qualsiasi ritardo del trattamento per più di due settimane (incluse due settimane) (riferito al ritardo di tutti i farmaci nel piano terapeutico) deve essere discusso dai ricercatori se smettere.

Criteri di cessazione:

La sospensione dello studio si riferisce alla cessazione dell'intero studio prima della fine del programma. Lo scopo principale di questa azione è proteggere i diritti e gli interessi dei soggetti, garantire la qualità dello studio ed evitare inutili perdite economiche. L'intero studio verrà interrotto per i seguenti motivi:

1. I ricercatori riscontrano seri problemi di sicurezza;
2. L'efficacia è scarsa e non è necessario continuare lo studio;
3. Gravi errori nella progettazione dello schema o deviazioni importanti nel processo di attuazione;
4. Fondi o problemi di gestione;
5. Il dipartimento amministrativo decide di annullare lo studio. Una sospensione completa della ricerca è temporanea o permanente. Quando interrotto, tutti i registri dello studio devono essere conservati per riferimenti futuri.