Антитело к PD1, торипалимаб, и химиолучевая терапия местнораспространенного колоректального рака dMMR/MSI-H

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы;
2. Ткани биопсии с IHC указывают на недостаточную репарацию несоответствия (dMMR), то есть потерю по крайней мере одного из четырех белков, MSH1, MSH2, MSH6, PMS2; или обнаружение гена подразумевает MSI-H;
3. Клиническая стадия рака прямой кишки – cT3-4N0M0 или cTxN+M0; клиническая стадия рака толстой кишки должна соответствовать следующим критериям (достаточно любого): а) опухоль прорастает всю стенку и спаивается с другими органами или структурами вокруг (T4b) . Опухоль не может достичь резекции R0 при оценке изображений; б) Вовлеченные кишечные лимфатические узлы тесно прилегают к крупным брюшным сосудам. Диссекция лимфатических узлов невозможна с помощью визуализации; в) Хирурги считают, что после хирургического вмешательства трудно добиться резекции R0; г) Хирурги оценивают опухоль как необходимость обширной мультивизорной резекции, которая, как ожидается, повредит органы и серьезно повлияет на качество жизни после операции;
4. Предоперационные методы стадирования: все пациенты должны согласиться на пальцевое ректальное исследование (ПРИ). Пациенты с раком прямой кишки проходят МРТ высокого разрешения плюс ультразвуковую колоноскопию/трансректальное УЗИ для предоперационного стадирования. Периэнтеральные лимфатические узлы с коротким диаметром ≥10 мм или форма лимфатических узлов и их МРТ-характеристики соответствуют типичным метастазам в лимфатических узлах. Если эндоскопическая ультрасонография используется в комбинации, и есть противоречие между методами стадирования, данные должны быть представлены в оценочную группу нашего центра для точной постановки;
5. Нет симптомов кишечной непроходимости; или кишечная непроходимость уменьшается после проксимальной колостомы.

Предыдущее лечение:

1. Никаких хирургических вмешательств, кроме превентивной стомы;
2. Нет химиотерапии или лучевой терапии;
3. Никакой биотерапии (например, моноклональные антитела), иммунотерапии (например, антитела к PD-1, антитела к PD-L1, антитела к PD-L2 или антитела CTLA-4) или других агентов клинических испытаний;
4. Нет ограничений на предыдущую эндокринную терапию.

Характеристики пациента:

1. Возраст от 18 до 72 лет;
2. статус производительности ECOG 0 или 1;
3. Продолжительность жизни: более 2 лет;
4. Гемопоэтические: лейкоциты>3×109/л; PLT>80×109/л; Hb>90 г/л;
5. Печень: АЛТ и АСТ
6. Почки: креатинин

Критерий исключения:

У всех зарегистрированных пациентов не может быть ни одной из следующих ситуаций:

1. Аритмии требуют антиаритмической терапии (за исключением β-адреноблокаторов или дигоксина), симптоматическая ИБС или локальная ишемия миокарда (инфаркт миокарда в течение последних 6 мес) или застойная сердечная недостаточность, превышающая NYHA II;
2. Тяжелая артериальная гипертензия с плохим лекарственным контролем;
3. Известный положительный результат тестирования на ВИЧ или хронический гепатит B или C (высокая копия ДНК вируса) в анамнезе на активной стадии;
4. Больные активным туберкулезом (ТБ), получающие противотуберкулезное лечение или получавшие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до скрининга;
5. Другие активные тяжелые клинические инфекции (NCI-CTC5.0);
6. Очевидные отдаленные метастазы вне таза до операции;
7. Кахексия, декомпенсация функции органов;
8. Предшествующая лучевая терапия органов малого таза или брюшной полости;
9. Множественный первичный колоректальный рак;
10. Эпилепсия требует медикаментозного лечения (например, стероидной или противоэпилептической терапии);
11. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением эффективно леченного рака in situ шейки матки или базально-клеточного рака кожи;
12. Злоупотребление наркотиками и медицинские, психологические или социальные факторы, которые могут помешать участию пациентов в исследовании или повлиять на оценку исследования;
13. Пациенты с любыми активными аутоиммунными заболеваниями или аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (включая, но не ограничиваясь: интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, нефрит, гипертиреоз и снижение функции щитовидной железы; пациенты с витилиго или с полной ремиссией астмы в детстве и без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте могут быть включены; пациенты с астмой, требующие применения бронходилататоров, не включены.
14. Получил любую противоинфекционную вакцину (например, вакцинация против гриппа, ветряной оспы и т. д.) в течение 4 недель до зачисления;
15. Осложнения требуют длительного лечения иммунодепрессантами или требуют системного или местного применения иммунодепрессантов кортикостероидов (>10 мг/день преднизолона или других терапевтических гормонов);
16. Известная или предполагаемая аллергия на исследуемые препараты или любые препараты, связанные с данным исследованием;
17. Любое нестабильное состояние или угрожающее безопасности и соблюдению пациентом режима лечения;
18. Беременные или кормящие женщины, способные к деторождению без эффективной контрацепции;
19. Отказаться подписать информированное согласие.

Критерии выхода:

1. Пациенты отзывают информированное согласие и просят бросить курить;
2. Плохая комплаентность;
3. Прогрессирование заболевания во время лечения;
4. Во время исследования произошли серьезные нежелательные явления или серьезные нежелательные реакции (СНЯ);
5. Любая задержка лечения более чем на две недели (включая две недели) (имеется в виду задержка всех препаратов в плане лечения) должна быть обсуждена исследователями с целью прекращения лечения.

Критерии прекращения:

Приостановление исследования означает прекращение всего исследования до окончания программы. Основная цель этого действия — защита прав и интересов субъектов, обеспечение качества исследования и избежание ненужных экономических потерь. Все исследование будет остановлено по следующим причинам:

1. Исследователи обнаруживают серьезные проблемы с безопасностью;
2. Эффективность низкая, нет необходимости продолжать исследование;
3. Серьезные ошибки в разработке схемы или важные отклонения в процессе реализации;
4. Проблемы с финансированием или управлением;
5. Административный отдел решает отменить исследование. Полная приостановка исследований бывает временной или постоянной. При прекращении все записи исследования должны быть сохранены для дальнейшего использования.