PD1-antilichaam toripalimab en chemoradiotherapie voor dMMR/MSI-H lokaal gevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewezen diagnose van colorectaal adenocarcinoom;
2. Biopsieweefsels met IHC duiden op deficiënte mismatch-reparatie (dMMR), dat wil zeggen het verlies van ten minste één van de vier eiwitten, MSH1, MSH2, MSH6, PMS2; of gendetectie impliceert MSI-H;
3. Klinische fase voor patiënten met endeldarmkanker is cT3-4N0M0 of cTxN+M0; de klinische fase van colonkanker moet aan de volgende criteria voldoen (iedere is voldoende): a) Tumor dringt door de hele wand en hecht zich aan andere organen of structuren eromheen (T4b) .Tumor kan R0-resectie niet bereiken door beeldvormingsbeoordeling; b) De betrokken intestinale lymfeklieren liggen dicht bij grote buikvaten. Lymfeklierdissectie is niet mogelijk door beeldvormende beoordeling; c) Chirurgen beoordelen het moeilijk om R0-resectie te bereiken na chirurgische exploratie; d) Chirurgen beoordelen de tumor of er uitgebreide multiviserale resectie nodig is, die naar verwachting de organen zal beschadigen en de kwaliteit van leven na de operatie ernstig zal aantasten;
4. Preoperatieve stadiëringsmethoden: alle patiënten moeten digitaal rectaal onderzoek (DRE) accepteren. Patiënten met rectumkanker ondergaan hoge resolutie MRI±echografie colonoscopie/transrectale echografie voor preoperatieve stadiëring. Periënterische lymfeklieren met een korte diameter ≥10 mm of de vorm van lymfeklieren en de MRI-kenmerken ervan komen overeen met typische lymfekliermetastasen. Als endoscopische echografie in combinatie wordt gebruikt en er een tegenstrijdigheid is tussen stadiëringsmethoden, moeten de gegevens worden voorgelegd aan het evaluatieteam van ons centrum voor een nauwkeurige stadiëring;
5. Geen symptomen van ileus; of ileus wordt verlicht na proximale colostoma.

Vorige behandeling:

1. Geen operatie behalve preventieve stoma;
2. Geen chemotherapie of radiotherapie;
3. Geen biotherapie (bijv. monoklonale antilichamen), immunotherapie (bijv. anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1-antilichaam, anti-PD-L2-antilichaam of CTLA-4-antilichaam) of andere middelen voor klinische proeven;
4. Geen limiet aan eerdere endocriene therapie.

Kenmerken patiënt:

1. Leeftijd tussen 18 en 72 jaar;
2. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
3. Levensverwachting: meer dan 2 jaar;
4. Hematopoietisch: WBC>3×109/L;PLT>80×109/L; Hb>90g/L;
5. Lever: ALT en AST
6. Nier: creatinine

Uitsluitingscriteria:

Alle ingeschreven patiënten mogen geen van de volgende situaties hebben:

1. Aritmieën vereisen anti-aritmische therapie (met uitzondering van β-blokkers of digoxine), symptomatische coronaire hartziekte of lokale myocardischemie (myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden) of congestief hartfalen dat NYHA II overschrijdt;
2. Ernstige hypertensie met slechte medicijncontrole;
3. Een bekende geschiedenis van positief testen op HIV of chronische hepatitis B of C (high copy virus DNA) in actief stadium;
4. Patiënten met actieve tuberculose (tbc) krijgen een antituberculosebehandeling of hebben binnen 1 jaar voor screening een antituberculosebehandeling gehad;
5. Andere actieve ernstige klinische infecties (NCI-CTC5.0);
6. Schijnbare metastase op afstand weg van het bekken vóór de operatie;
7. Cachexie, decompensatie van orgaanfuncties;
8. Eerdere bekken- of buikbestraling;
9. Meerdere primaire colorectale kankers;
10. Epilepsie vereist medische behandeling (zoals therapie met steroïden of anti-epileptica);
11. Overige maligniteiten in de afgelopen 5 jaar met uitzondering van goed behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals of basaalcelcarcinoom van de huid;
12. Drugsmisbruik en medische, psychologische of sociale factoren die de deelname van patiënten aan het onderzoek kunnen belemmeren of de evaluatie van het onderzoek kunnen beïnvloeden;
13. Patiënten hebben actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (inclusief maar niet beperkt tot: interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, hyperthyreoïdie en verminderde schildklierfunctie; patiënten met vitiligo of met volledige remissie van astma in de kindertijd en zonder enige tussenkomst op volwassen leeftijd kunnen worden opgenomen; patiënten met astma die tussenkomst van luchtwegverwijders nodig hebben, zijn niet inbegrepen.
14. Een anti-infectievaccin gekregen (bijv. griepvaccin, waterpokkenvaccin, etc.) binnen 4 weken voor inschrijving;
15. Complicaties vereisen langdurige behandeling met immunosuppressiva, of vereisen systemisch of lokaal gebruik van immunosuppressieve corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison of andere therapeutische hormonen);
16. Bekende of vermoede allergie voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor geneesmiddelen die verband houden met deze studie;
17. Elke onstabiele toestand of die de veiligheid en therapietrouw van de patiënt in gevaar brengt;
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven die vruchtbaar zijn zonder effectieve anticonceptie;
19. Weigeren om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitgangscriteria:

1. Patiënten trekken de geïnformeerde toestemming in en vragen om te stoppen;
2. Slechte naleving;
3. Ziekteprogressie tijdens de behandeling;
4. Ernstige bijwerkingen of ernstige bijwerkingen (SAE) deden zich voor tijdens het onderzoek;
5. Elke vertraging van de behandeling van meer dan twee weken (inclusief twee weken) (verwijzend naar de vertraging van alle medicijnen in het medicatieplan) zal door de onderzoekers worden besproken om al dan niet te stoppen.

Beëindigingscriteria:

Studieonderbreking verwijst naar de stopzetting van de volledige studie vóór het einde van het programma. Het belangrijkste doel van deze actie is om de rechten en belangen van de proefpersonen te beschermen, de kwaliteit van de studie te waarborgen en onnodige economische verliezen te voorkomen. De hele studie zal om de volgende redenen worden stopgezet:

1. Onderzoekers vinden ernstige veiligheidsproblemen;
2. De werkzaamheid is slecht dat het niet nodig is om de studie voort te zetten;
3. Ernstige fouten in de opzet van het schema of belangrijke afwijkingen in het uitvoeringsproces;
4. Fondsen of managementproblemen;
5. De administratieve dienst besluit de studie te annuleren. Een volledige stopzetting van onderzoek is tijdelijk of permanent. Wanneer de studie wordt stopgezet, moeten alle onderzoeksgegevens worden bewaard voor toekomstig gebruik.