PD1-Antikörper Toripalimab und Radiochemotherapie bei dMMR/MSI-H lokal fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms;
2. Biopsiegewebe mit IHC weisen auf eine mangelhafte Mismatch-Reparatur (dMMR) hin, d. h. auf den Verlust von mindestens einem der vier Proteine ​​MSH1, MSH2, MSH6, PMS2; oder der Gennachweis weist auf MSI-H hin;
3. Das klinische Stadium für Patienten mit Rektumkarzinom ist cT3-4N0M0 oder cTxN+M0; das klinische Stadium von Dickdarmkrebs sollte die folgenden Kriterien erfüllen (jedes ist ausreichend): a) Der Tumor durchdringt die gesamte Wand und haftet an anderen Organen oder Strukturen in der Umgebung (T4b) .Tumor kann R0-Resektion durch bildgebende Beurteilung nicht erreichen; b) Die beteiligten intestinalen Lymphknoten grenzen eng an große Bauchgefäße an. Eine Lymphknotendissektion ist durch bildgebende Beurteilung nicht möglich; c) Chirurgen beurteilen, dass es schwierig ist, eine R0-Resektion nach der chirurgischen Exploration zu erreichen; d) Chirurgen beurteilen, ob der Tumor umfassend multiviseral entfernt werden muss, was voraussichtlich die Organe schädigen und die Lebensqualität nach der Operation ernsthaft beeinträchtigen wird;
4. Methoden zur präoperativen Stadieneinteilung: Alle Patienten müssen sich einer digitalen rektalen Untersuchung (DRE) unterziehen. Perienterische Lymphknoten mit einem kurzen Durchmesser von ≥ 10 mm oder die Form von Lymphknoten und ihre MRT-Eigenschaften stimmen mit einer typischen Lymphknotenmetastasierung überein. Wenn die endoskopische Sonographie in Kombination verwendet wird und es einen Widerspruch zwischen den Staging-Methoden gibt, sollten die Daten dem Bewertungsteam unseres Zentrums für die genaue Staging-Methode vorgelegt werden;
5. Keine Ileussymptome; oder Ileus wird nach proximaler Kolostomie gelindert.

Bisherige Behandlung:

1. Keine Operation außer präventivem Stoma;
2. Keine Chemotherapie oder Strahlentherapie;
3. Keine Biotherapie (z. B. monoklonale Antikörper), Immuntherapie (z. B. Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-PD-L2-Antikörper oder CTLA-4-Antikörper) oder andere Mittel für klinische Studien;
4. Keine Begrenzung auf vorherige endokrine Therapie.

Patienteneigenschaften:

1. Alter zwischen 18 und 72 Jahren;
2. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;
3. Lebenserwartung: mehr als 2 Jahre;
4. Hämatopoetisch: WBC > 3 x 109/l; PLT > 80 x 109/l; Hb > 90 g/l;
5. Leber: ALT und AST
6. Nieren: Kreatinin

Ausschlusskriterien:

Alle eingeschlossenen Patienten dürfen keine der folgenden Situationen haben:

1. Arrhythmien erfordern eine antiarrhythmische Therapie (mit Ausnahme von β-Blockern oder Digoxin), symptomatische koronare Herzkrankheit oder lokale Myokardischämie (Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate) oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die NYHA II übersteigt;
2. Schwere Hypertonie mit schlechter Arzneimittelkontrolle;
3. Eine bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf HIV oder chronische Hepatitis B oder C (High-Copy-Virus-DNA) im aktiven Stadium;
4. Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) erhalten eine Anti-Tuberkulose-Behandlung oder haben innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eine Anti-Tuberkulose-Behandlung erhalten;
5. Andere aktive schwere klinische Infektionen (NCI-CTC5.0);
6. Scheinbare Fernmetastasen außerhalb des Beckens vor der Operation;
7. Kachexie, Organfunktionsdekompensation;
8. Frühere Strahlentherapie des Beckens oder des Abdomens;
9. Mehrere primäre kolorektale Karzinome;
10. Epilepsie erfordert eine medizinische Behandlung (z. B. Steroid- oder Antiepileptikatherapie);
11. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von wirksam behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Basalzellkarzinom der Haut;
12. Drogenmissbrauch und medizinische, psychologische oder soziale Faktoren, die die Teilnahme der Patienten an der Studie beeinträchtigen oder die Auswertung der Studie beeinflussen können;
13. Patienten haben aktive Autoimmunerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose und verminderte Schilddrüsenfunktion; Patienten mit Vitiligo oder mit vollständiger Remission von Asthma in der Kindheit und ohne Intervention im Erwachsenenalter können eingeschlossen werden; Patienten mit Asthma, die eine Intervention mit Bronchodilatatoren benötigen, sind nicht eingeschlossen.
14. Impfung gegen Infektionen erhalten (z. Grippeschutzimpfung, Windpockenimpfung etc.) innerhalb von 4 Wochen vor der Immatrikulation;
15. Komplikationen erfordern eine Langzeitbehandlung mit immunsuppressiven Medikamenten oder die systemische oder lokale Anwendung von immunsuppressiven Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder andere therapeutische Hormone);
16. Bekannte oder vermutete Allergie gegen die Studienmedikamente oder gegen Medikamente im Zusammenhang mit dieser Studie;
17. Jeder instabile Zustand oder der die Sicherheit und Compliance des Patienten gefährdet;
18. Schwangere oder stillende Frauen, die ohne wirksame Empfängnisverhütung fruchtbar sind;
19. Verweigern Sie die Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

Abbruchkriterium:

1. Patienten ziehen die Einverständniserklärung zurück und bitten um Beendigung;
2. Geringe Beachtung;
3. Fortschreiten der Krankheit während der Behandlung;
4. Während der Studie traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder schwerwiegende unerwünschte Reaktionen (SAE) auf;
5. Jede Verzögerung der Behandlung um mehr als zwei Wochen (einschließlich zwei Wochen) (bezogen auf die Verzögerung aller Medikamente im Medikationsplan) muss von den Forschern besprochen werden, ob sie beendet werden sollen.

Beendigungskriterien:

Unter Studienunterbrechung versteht man die Beendigung des gesamten Studiums vor Ende des Studiums. Der Hauptzweck dieser Maßnahme besteht darin, die Rechte und Interessen der Probanden zu schützen, die Qualität der Studie sicherzustellen und unnötige wirtschaftliche Verluste zu vermeiden. Die gesamte Studie wird aus folgenden Gründen abgebrochen:

1. Forscher stellen ernsthafte Sicherheitsprobleme fest;
2. Die Wirksamkeit ist so schlecht, dass die Studie nicht fortgesetzt werden muss;
3. Schwerwiegende Fehler im Entwurf des Schemas oder wesentliche Abweichungen im Umsetzungsprozess;
4. Finanzielle oder Verwaltungsprobleme;
5. Die Verwaltung beschließt, die Studie abzubrechen. Eine vollständige Einstellung der Forschung ist entweder vorübergehend oder dauerhaft. Nach Beendigung der Behandlung sind alle Studienaufzeichnungen für zukünftige Referenzzwecke aufzubewahren.