Účinnost 24měsíčního bezafibrátu u primární sklerotizující cholangitidy s přetrvávající cholestázou navzdory léčbě kyselinou ursodeoxycholovou (BEZASCLER)

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ≥ 18 a ≤ 75 let
• PSC velkých kanálků ověřené retrográdní, operativní, perkutánní nebo magnetickou rezonanční cholangiografií (MRC) prokazující intrahepatální a/nebo extrahepatální změny žlučovodů v souladu s PSC
• Kolonoskopie (již provedená nebo naplánovaná před randomizací) během posledních 5 let (nebo do 6 měsíců, pokud je IBD spojena s PSC) bez rakoviny ani dysplazie algrádního stupně nebo endoskopie ileálního rezervoáru (již provedená nebo naplánovaná před randomizací) během posledních 2 let u pacientů s ileo-anální anastomózou
• ALP ≥ 1,5 ULN na začátku
• Léčba stabilní dávkou UDCA (15-20 mg/kg/d) po dobu ≥ 6 měsíců před zařazením (zaokrouhleno na nejbližší jednotku, např. 14,5 mg/kg/d by bylo 15 mg/kg/d).
• Používání antikoncepce u těhotných žen
• Příslušnost k systému sociálního zabezpečení (s výjimkou AME)
• Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Child-Pugh skóre B nebo C
• Ascites nebo trávicí krvácení (nebo anamnéza)
• Celkový bilirubin za poslední 3 měsíce > 50 μmol/l (3 mg/dl)
• Gilbertův syndrom definovaný jako nekonjugovaná bilirubinémie > 12 μmol/l
• Albumin za poslední 3 měsíce < ULN (podle laboratorní referenční hodnoty)
• Protrombinový index za poslední 3 měsíce < 70 %
• Počet krevních destiček za poslední 3 měsíce < 100 000/mm3
• ALT nebo AST > 5 ULN za poslední 3 měsíce
• Předchozí transplantace jater
• Léčba fibrátem během posledních 3 měsíců zařazení nebo statinem při zařazení
• Současné aktivní IBD definované jako současné užívání systémové kortikosteroidní terapie > 10 mg/den nebo budesonidu > 3 mg/den nebo imunosupresivních léků (cyklosporin, takrolimus, mykofenolát mofetil, inhibitory mTor, inhibitory JAK) nebo částečné Mayo skóre > 2 u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) nebo indexem aktivity Crohnovy choroby (CDAI) > 150 u pacientů s Crohnovou chorobou (CD)
• Změna dávky léčby pro přidružené IBD ≤ 3 měsíce před zařazením
• Současná nebo anamnéza rakoviny tlustého střeva nebo dysplazie všeho stupně popsaná při poslední kolonoskopii (vhodní jsou pacienti s rakovinou tlustého střeva v anamnéze a léčení totální kolektomií bez recidivy po dobu alespoň 5 let)
• Jakákoli jiná příčina poškození jater ((pozitivní test na HBV, HCV nebo HIV, nadměrná konzumace alkoholu, hemochromatóza, Wilsonova choroba, nedostatek α1-antitrypsinu, celiakie, autoimunitní hepatitida definovaná přítomností alespoň 2 ze 3 následujících kritérií ; 1) AST nebo ALT > 5 ULN, 2) Pozitivní autoprotilátky proti hladkému svalstvu nebo sérové ​​IgG > 1,5 ULN, 3) hepatitida rozhraní při biopsii jater)
• Sekundární příčiny sklerotizující cholangitidy včetně cholangitidy asociované s IgG4 (zvýšené sérové ​​IgG4 > 4 ULN)
• Akutní cholangitida v anamnéze v posledních 3 měsících před zařazením nebo aktuální akutní cholangitida
• Endoskopická léčba stenózy žlučovodu ≤ 3 měsíce před zařazením nebo plánovaná do 3 měsíců po datu randomizace
• Anamnéza nebo prokázaný nebo suspektní hepatobiliární karcinom.
• Jakákoli závažná komorbidita, která může snížit očekávanou délku života
• Malignita v anamnéze diagnostikovaná nebo léčená do 2 let (nedávná lokalizovaná léčba dlaždicového nebo neinvazivního bazálního karcinomu kůže je povolena; karcinom děložního čípku in situ je povolen, pokud je před screeningem vhodně léčen)
• Známá přecitlivělost na bezafibrát, kteroukoli složku přípravku Befizal® nebo jiné fibráty
• Známá fotosenzitivita nebo fotoalergické reakce na fibrát
• Pacient s vrozenou galaktosémií, malabsorpcí glukózy nebo nedostatkem laktázy kvůli přítomnosti laktózy v 400 mg SR tabletách bezafibrátu a v placebo tabletách
• Těhotenství (nebo touha po)
• Renální insuficience (clearance < 60 ml/min nebo hladina kreatininu v séru > 130 μmol/l)
• Kojení
• Účast v jakékoli jiné intervenční studii nebo v období vyloučení jakékoli jiné intervenční studie
• Autoimunitní hepatitida definovaná přítomností rozhraní hepatitidy dokumentované na jaterní biopsii a alespoň 1 ze 2 následujících kritérií: 1) AST nebo ALT > 5 ULN, 2) Pozitivní autoprotilátky proti hladkému svalstvu nebo sérové ​​IgG > 1,5 ULN
• Výsledky kolonoskopie nejsou k dispozici nebo > 5 let (nebo > 6 měsíců, pokud je IBD spojeno s PSC) nebo s rakovinou nebo dysplazií všeho stupně nebo výsledky endoskopie ileálního rezervoáru nejsou k dispozici nebo > 2 roky u pacientů s ileoanální anastomózou

Kritéria vyloučení randomizace:

• Pozitivní test na HBV (pozitivní HBs Ag), HCV (pozitivní HCV RNA) nebo HIV (pozitivní sérologie)
• Těhotenství (nebo touha v následujících 2 letech)
• Sekundární příčiny sklerotizující cholangitidy včetně cholangitidy asociované s IgG4 (zvýšené sérové ​​IgG4 > 4 ULN)
• Autoimunitní hepatitida definovaná přítomností rozhraní hepatitidy dokumentované na jaterní biopsii a alespoň 1 ze 2 následujících kritérií: 1) AST nebo ALT > 5 ULN, 2) Pozitivní autoprotilátky proti hladkému svalstvu nebo sérové ​​IgG > 1,5 ULN
• Současná akutní cholangitida