Efficacité de 24 mois de bezafibrate dans la cholangite sclérosante primitive avec cholestase persistante malgré un traitement à l'acide ursodésoxycholique (BEZASCLER)

Critère d'intégration:

• Hommes ou femmes ≥ 18 et ≤ 75 ans
• CSP à gros canaux vérifiée par cholangiographie rétrograde, opératoire, percutanée ou par résonance magnétique (MRC) démontrant des modifications des voies biliaires intrahépatiques et/ou extrahépatiques compatibles avec la CSP
• Coloscopie (déjà réalisée ou programmée avant randomisation) au cours des 5 dernières années (ou dans les 6 mois si MII associée à une CSP) sans cancer ni dysplasie de tous grades ou endoscopie du réservoir iléal (déjà réalisée ou programmée avant randomisation) au cours des 2 dernières ans chez les patients avec anastomose iléo-anale
• ALP ≥ 1,5 LSN au départ
• Traitement avec une dose stable d'UDCA (15-20 mg/kg/j) pendant ≥ 6 mois avant l'inclusion (arrondi à l'unité la plus proche, par exemple 14,5 mg/kg/j correspondrait à 15 mg/kg/j).
• Utilisation de contraceptifs chez les femmes enceintes
• Affiliation à un régime de sécurité sociale (hors AME)
• Consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

• Score de Child-Pugh B ou C
• Ascite ou hémorragie digestive (ou antécédents de)
• Bilirubine totale au cours des 3 derniers mois > 50 μmol/L (3 mg/dl)
• Syndrome de Gilbert défini comme une bilirubinémie non conjuguée > 12 μmol/L
• Albumine au cours des 3 derniers mois < LSN (selon la valeur de référence du laboratoire)
• Indice de prothrombine au cours des 3 derniers mois < 70 %
• Numération plaquettaire au cours des 3 derniers mois < 100 000/mm3
• ALT ou AST > 5 LSN au cours des 3 derniers mois
• Transplantation hépatique antérieure
• Traitement par un fibrate dans les 3 derniers mois à l'inclusion ou par une statine à l'inclusion
• MICI active actuelle définie comme l'utilisation actuelle d'une corticothérapie systémique > 10 mg/jour ou de budésonide > 3 mg/jour ou de médicaments immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil, inhibiteurs de mTor, inhibiteurs de JAK) ou un score Mayo partiel > 2 chez les patients avec la colite ulcéreuse (CU) ou un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI)> 150 chez les patients atteints de la maladie de Crohn (MC)
• Modification posologique du traitement des MICI associées ≤ 3 mois avant l'inclusion
• Cancer actuel ou antécédent de cancer du côlon ou de dysplasie tous grades décrits à la dernière coloscopie (Les patients ayant des antécédents de cancer du côlon et traités par colectomie totale sans récidive depuis au moins 5 ans sont éligibles)
• Toute autre cause d'atteinte hépatique (test positif pour le VHB, le VHC ou le VIH, consommation excessive d'alcool, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α1-antitrypsine, maladie coeliaque, hépatite auto-immune définie par la présence d'au moins 2 des 3 critères suivants                             ASAT ou ALT > 5 ULN, 2) Anti-anticorps anti-muscle lisse positifs ou IgG sériques > 1,5 ULN, 3) hépatite d'interface sur biopsie hépatique)
• Causes secondaires de la cholangite sclérosante, y compris la cholangite associée aux IgG4 (augmentation des IgG4 sériques > 4 LSN)
• Antécédents d'angiocholite aiguë dans les 3 derniers mois précédant l'inclusion ou angiocholite aiguë en cours
• Traitement endoscopique des sténoses des voies biliaires ≤ 3 mois avant l'inclusion ou prévu dans les 3 mois après la date de randomisation
• Antécédents de carcinome hépatobiliaire avéré ou suspecté.
• Toute comorbidité grave pouvant réduire l'espérance de vie
• Antécédents de malignité diagnostiquée ou traitée dans les 2 ans (un traitement localisé récent des cancers squameux ou basaux de la peau non invasifs est autorisé ; le carcinome cervical in situ est autorisé s'il est traité de manière appropriée avant le dépistage)
• Hypersensibilité connue au bezafibrate, à l'un des composants de Befizal© ou à d'autres fibrates
• Photosensibilité connue ou réactions photoallergiques au fibrate
• Patient présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose ou un déficit en lactase en raison de la présence de lactose dans les comprimés SR de bézafibrate à 400 mg et dans les comprimés placebo
• Grossesse (ou désir de)
• Insuffisance rénale (clairance < 60 ml/min ou taux de créatinine sérique > 130 μmole/L)
• Allaitement maternel
• Participation à toute autre étude interventionnelle ou à la période d'exclusion toute autre étude interventionnelle
• Hépatite auto-immune définie par la présence d'une hépatite d'interface documentée par biopsie hépatique et au moins 1 des 2 critères suivants : 1) AST ou ALT > 5 LSN, 2) Auto-anticorps anti-muscle lisse positifs ou IgG sériques > 1,5 LSN
• Résultats de la coloscopie non disponibles ou > 5 ans (ou > 6 mois si MICI associée à une CSP) ou avec cancer ou dysplasie tous grades ou résultats de l'endoscopie du réservoir iléal non disponibles ou > 2 ans chez les patients avec anastomose iléo-anale

Critères d'exclusion de la randomisation :

• Test positif pour le VHB (Ag HBs positif), le VHC (ARN du VHC positif) ou le VIH (sérologie positive)
• Grossesse (ou désir dans les 2 prochaines années)
• Causes secondaires de la cholangite sclérosante, y compris la cholangite associée aux IgG4 (augmentation des IgG4 sériques > 4 LSN)
• Hépatite auto-immune définie par la présence d'une hépatite d'interface documentée par biopsie hépatique et au moins 1 des 2 critères suivants : 1) AST ou ALT > 5 LSN, 2) Auto-anticorps anti-muscle lisse positifs ou IgG sériques > 1,5 LSN
• Cholangite aiguë actuelle