Effekten af ​​24 måneders bezafibrat ved primær skleroserende kolangitis med vedvarende kolestase på trods af ursodeoxycholsyreterapi (BEZASCLER)

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder ≥ 18 og ≤ 75 år
• Storkanal-PSC verificeret ved retrograd, operativ, perkutan eller magnetisk resonanskolangiografi (MRC), der viser intrahepatiske og/eller ekstrahepatiske galdegangsforandringer i overensstemmelse med PSC
• Koloskopi (allerede udført eller planlagt før randomisering) inden for de sidste 5 år (eller inden for 6 måneder, hvis IBD er forbundet med PSC) med hverken cancer eller algrad dysplasi eller endoskopi af ileale reservoiret (allerede udført eller planlagt før randomisering) inden for de sidste 2 år hos patienter med ileo-anal anastomose
• ALP ≥ 1,5 ULN ved baseline
• Behandling med stabil dosis af UDCA (15-20 mg/kg/d) i ≥ 6 måneder før inklusion (afrundet til nærmeste enhed, vil f.eks. 14,5 mg/kg/d være 15 mg/kg/d).
• Brug af prævention til fødende kvinder
• Tilknytning til et socialsikringssystem (med undtagelse af AME)
• Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Child-Pugh score B eller C
• Ascites eller fordøjelsesblødning (eller historie om)
• Total bilirubin i de sidste 3 måneder > 50 μmol/L (3 mg/dl)
• Gilbert syndrom defineret som ukonjugeret bilirubinæmi > 12 μmol/L
• Albumin i de sidste 3 måneder < ULN (i henhold til laboratoriereferenceværdien)
• Protrombinindeks i de sidste 3 måneder < 70 %
• Blodpladetal i de sidste 3 måneder < 100000/mm3
• ALAT eller AST > 5 ULN inden for de sidste 3 måneder
• Tidligere levertransplantation
• Behandling med et fibrat inden for de sidste 3 måneders inklusion eller med et statin ved inklusion
• Aktuel aktiv IBD defineret som enten aktuel brug af systemisk kortikosteroidbehandling > 10 mg/dag eller budesonid > 3 mg/dag eller immunsuppressive lægemidler (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolatmofetil, mTor-hæmmere, JAK-hæmmere) eller en delvis Mayo-score > 2 hos patienter med colitis ulcerosa (UC) eller et Crohns aktivitetsindeks (CDAI) > 150 hos patienter med Crohns sygdom (CD)
• Dosisændring af behandling for associeret IBD ≤3 måneder før inklusion
• Aktuel eller historie med tyktarmskræft eller dysplasi af alle grader beskrevet ved sidste koloskopi (patienter med en historie med tyktarmskræft og behandlet med total kolektomi uden tilbagefald i mindst 5 år er kvalificerede)
• Enhver anden årsag til leverskade ((positiv test for HBV, HCV eller HIV, overdreven alkoholforbrug, hæmokromatose, Wilsons sygdom, α1-antitrypsin-mangel, cøliaki, autoimmun hepatitis defineret ved tilstedeværelsen af ​​mindst 2 af de 3 følgende kriterier ; 1) AST eller ALT > 5 ULN, 2) Positive anti-glatte muskler auto-antistoffer eller serum IgG > 1,5 ULN, 3) grænseflade hepatitis på leverbiopsi)
• Sekundære årsager til skleroserende cholangitis inklusive IgG4-associeret cholangitis (forhøjet serum IgG4 > 4 ULN)
• Anamnese med akut cholangitis inden for de sidste 3 måneder før inklusion eller aktuel akut cholangitis
• Endoskopisk behandling for galdegangstenose ≤ 3 måneder før inklusion eller planlagt inden for 3 måneder efter randomiseringsdato
• Anamnese med eller etableret eller mistænkt hepatobiliært carcinom.
• Enhver alvorlig komorbiditet, der kan reducere den forventede levetid
• Anamnese med malignitet diagnosticeret eller behandlet inden for 2 år (nylig lokaliseret behandling af pladeepitel eller non-invasiv basal hudcancer er tilladt; cervikal carcinom in situ er tilladt, hvis det behandles passende før screening)
• Kendt overfølsomhed over for bezafibrat, nogen af ​​komponenterne i Befizal© eller andre fibrater
• Kendt lysfølsomhed eller fotoallergi reaktion på fibrater
• Patient med medfødt galaktosæmi, glukosemalabsorption eller laktasemangel på grund af tilstedeværelsen af ​​laktose i 400 mg SR-tabletter af bezafibrat og i placebo-tabletter
• Graviditet (eller ønske om)
• Nyreinsufficiens (clearance < 60 ml/min eller serumkreatininniveau > 130 μmol/L)
• Amning
• Deltagelse i enhver anden interventionsundersøgelse eller i udelukkelsesperioden enhver anden interventionsundersøgelse
• Autoimmun hepatitis defineret ved tilstedeværelsen af ​​grænsefladehepatitis dokumenteret på leverbiopsi og mindst 1 af de 2 følgende kriterier: 1) AST eller ALT > 5 ULN, 2) Positive anti-glatte muskler auto-antistoffer eller serum IgG > 1,5 ULN
• Resultater af koloskopi ikke tilgængelige eller > 5 år (eller > 6 måneder, hvis IBD er forbundet med PSC) eller med cancer eller dysplasi af alle grader eller resultater af endoskopi af ileal reservoiret ikke tilgængelig eller > 2 år hos patienter med ileo-anal anastomose

Ekskluderingskriterier for randomisering:

• Positiv test for HBV (positiv HBs Ag), HCV (positiv HCV RNA) eller HIV (positiv serologi)
• Graviditet (eller ønske om de 2 næste år)
• Sekundære årsager til skleroserende cholangitis inklusive IgG4-associeret cholangitis (forhøjet serum IgG4 > 4 ULN)
• Autoimmun hepatitis defineret ved tilstedeværelsen af ​​grænsefladehepatitis dokumenteret på leverbiopsi og mindst 1 af de 2 følgende kriterier: 1) AST eller ALT > 5 ULN, 2) Positive anti-glatte muskler auto-antistoffer eller serum IgG > 1,5 ULN
• Aktuel akut kolangitis