Efficacia di 24 mesi di bezafibrato nella colangite sclerosante primitiva con colestasi persistente nonostante la terapia con acido ursodesossicolico (BEZASCLER)

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine ≥ 18 e ≤ 75 anni
• PSC del grosso dotto verificata mediante colangiografia retrograda, operativa, percutanea o con risonanza magnetica (MRC) che dimostra alterazioni del dotto biliare intraepatico e/o extraepatico compatibili con PSC
• Colonscopia (già eseguita o programmata prima della randomizzazione) negli ultimi 5 anni (o entro 6 mesi se IBD è associata a PSC) senza cancro né displasia di tutti i gradi o endoscopia del serbatoio ileale (già eseguita o programmata prima della randomizzazione) negli ultimi 2 anni in pazienti con anastomosi ileo-anale
• ALP ≥ 1,5 ULN al basale
• Trattamento con dose stabile di UDCA (15-20 mg/kg/giorno) per ≥ 6 mesi prima dell'inclusione (arrotondato all'unità più vicina, ad es. 14,5 mg/kg/giorno sarebbe 15 mg/kg/giorno).
• Uso di contraccettivi nelle donne in gravidanza
• Affiliazione ad un sistema previdenziale (escluso AME)
• Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Punteggio Child-Pugh B o C
• Ascite o emorragia digestiva (o storia di)
• Bilirubina totale negli ultimi 3 mesi > 50 μmole/L (3 mg/dl)
• Sindrome di Gilbert definita come bilirubinemia non coniugata > 12 μmol/L
• Albumina negli ultimi 3 mesi < ULN (secondo il valore di riferimento del laboratorio)
• Indice di protrombina negli ultimi 3 mesi < 70%
• Conta piastrinica negli ultimi 3 mesi < 100000/mm3
• ALT o AST > 5 ULN negli ultimi 3 mesi
• Precedente trapianto di fegato
• Trattamento con un fibrato negli ultimi 3 mesi di inclusione o con una statina al momento dell'inclusione
• IBD attiva corrente definita come uso corrente di terapia con corticosteroidi sistemici > 10 mg/die o budesonide > 3 mg/die o farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile, inibitori mTor, inibitori JAK) o un punteggio Mayo parziale > 2 nei pazienti con colite ulcerosa (UC) o un indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) > 150 nei pazienti con malattia di Crohn (MC)
• Modifica della dose del trattamento per IBD associata ≤3 mesi prima dell'inclusione
• Attuale o storia di cancro del colon o displasia di tutti i gradi descritta all'ultima colonscopia (sono ammissibili i pazienti con una storia di cancro del colon e trattati con colectomia totale senza recidiva per almeno 5 anni)
• Qualsiasi altra causa di danno epatico ((test positivo per HBV, HCV o HIV, consumo eccessivo di alcol, emocromatosi, malattia di Wilson, carenza di α1-antitripsina, malattia celiaca, epatite autoimmune definita dalla presenza di almeno 2 dei 3 seguenti criteri ; 1) AST o ALT > 5 ULN, 2) Autoanticorpi anti muscolo liscio positivi o IgG sieriche > 1,5 ULN, 3) epatite da interfaccia alla biopsia epatica)
• Cause secondarie di colangite sclerosante inclusa la colangite associata a IgG4 (elevato livello sierico di IgG4 > 4 ULN)
• Storia di colangite acuta negli ultimi 3 mesi prima dell'inclusione o colangite acuta in corso
• Trattamento endoscopico per stenosi del dotto biliare ≤ 3 mesi prima dell'inclusione o pianificato entro 3 mesi dalla data di randomizzazione
• Storia di carcinoma epatobiliare accertato o sospetto.
• Qualsiasi comorbilità grave che può ridurre l'aspettativa di vita
• Storia di tumore maligno diagnosticato o trattato entro 2 anni (è consentito il recente trattamento localizzato di tumori cutanei basali squamosi o non invasivi; è consentito il carcinoma cervicale in situ se opportunamente trattato prima dello screening)
• Ipersensibilità nota al bezafibrato, a uno qualsiasi dei componenti di Befizal© o ad altri fibrati
• Fotosensibilità nota o reazioni di fotoallergia al fibrato
• Paziente con galattosemia congenita, malassorbimento di glucosio o deficit di lattasi a causa della presenza di lattosio nelle compresse da 400 mg SR di bezafibrato e nelle compresse di placebo
• Gravidanza (o desiderio di)
• Insufficienza renale (clearance < 60 ml/min o livello di creatinina sierica > 130 μmole/L)
• Allattamento al seno
• Partecipazione a qualsiasi altro studio interventistico o nel periodo di esclusione qualsiasi altro studio interventistico
• Epatite autoimmune definita dalla presenza di epatite di interfaccia documentata sulla biopsia epatica e almeno 1 dei 2 seguenti criteri: 1) AST o ALT > 5 ULN, 2) positività agli autoanticorpi antimuscolo liscio o IgG sieriche > 1,5 ULN
• Risultati di colonscopia non disponibili o > 5 anni (o > 6 mesi se IBD è associata a PSC) o con cancro o displasia di tutti i gradi o risultati di endoscopia del serbatoio ileale non disponibili o > 2 anni in pazienti con anastomosi ileo-anale

Criteri di esclusione dalla randomizzazione:

• Test positivo per HBV (HBs Ag positivo), HCV (HCV RNA positivo) o HIV (sierologia positiva)
• Gravidanza (o desiderio nei prossimi 2 anni)
• Cause secondarie di colangite sclerosante inclusa la colangite associata a IgG4 (elevato livello sierico di IgG4 > 4 ULN)
• Epatite autoimmune definita dalla presenza di epatite di interfaccia documentata sulla biopsia epatica e almeno 1 dei 2 seguenti criteri: 1) AST o ALT > 5 ULN, 2) positività agli autoanticorpi antimuscolo liscio o IgG sieriche > 1,5 ULN
• Colangite acuta in atto