Effekten av 24 månaders bezafibrat vid primär skleroserande kolangit med ihållande kolestas trots ursodeoxicholsyraterapi (BEZASCLER)

Inklusionskriterier:

• Hanar eller kvinnor ≥ 18 och ≤ 75 år
• Storkanal-PSC verifierad genom retrograd, operativ, perkutan eller magnetisk resonanskolangiografi (MRC) som visar intrahepatiska och/eller extrahepatiska gallgångsförändringar i överensstämmelse med PSC
• Koloskopi (redan utförd eller planerad före randomisering) inom de senaste 5 åren (eller inom 6 månader om IBD är associerad med PSC) med varken cancer eller allgradig dysplasi eller endoskopi av ilealreservoaren (redan gjort eller planerad före randomisering) inom de senaste 2 år hos patienter med ileoanal anastomos
• ALP ≥ 1,5 ULN vid baslinjen
• Behandling med stabil dos av UDCA (15-20 mg/kg/d) i ≥ 6 månader före inkludering (avrundat till närmaste enhet, t.ex. 14,5 mg/kg/d skulle vara 15 mg/kg/d).
• Använder preventivmedel hos fertila kvinnor
• Anslutning till ett socialförsäkringssystem (undantaget AME)
• Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Child-Pugh poäng B eller C
• Ascites eller matsmältningsblödning (eller historia av)
• Totalt bilirubin under de senaste 3 månaderna > 50 μmol/L (3 mg/dl)
• Gilberts syndrom definieras som okonjugerad bilirubinemi > 12 μmol/L
• Albumin under de senaste 3 månaderna < ULN (enligt laboratoriets referensvärde)
• Protrombinindex under de senaste 3 månaderna < 70 %
• Trombocytantal under de senaste 3 månaderna < 100 000/mm3
• ALAT eller AST > 5 ULN under de senaste 3 månaderna
• Tidigare levertransplantation
• Behandling med fibrat inom de senaste 3 månaderna eller med statin vid inklusionen
• Aktuell aktiv IBD definierad som antingen aktuell användning av systemisk kortikosteroidbehandling > 10 mg/dag eller budesonid > 3 mg/dag eller immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil, mTor-hämmare, JAK-hämmare) eller en partiell Mayo-poäng > 2 hos patienter med ulcerös kolit (UC) eller ett Crohns Activity Index (CDAI) > 150 hos patienter med Crohns sjukdom (CD)
• Dosändring av behandling för associerad IBD ≤3 månader före inkludering
• Aktuell eller historia av tjocktarmscancer eller allgradig dysplasi som beskrevs vid den senaste koloskopin (patienter med en historia av tjocktarmscancer och behandlade med total kolektomi utan återfall i minst 5 år är berättigade)
• Någon annan orsak till leverskada ((positivt test för HBV, HCV eller HIV, överdriven alkoholkonsumtion, hemokromatos, Wilsons sjukdom, α1-antitrypsinbrist, celiaki, autoimmun hepatit definierad av närvaron av minst 2 av de 3 följande kriterierna ; 1) AST eller ALT > 5 ULN, 2) Positiva autoantikroppar mot glatt muskulatur eller serum IgG > 1,5 ULN, 3) gränssnittshepatit vid leverbiopsi)
• Sekundära orsaker till skleroserande kolangit inklusive IgG4-associerad kolangit (förhöjt serum IgG4 > 4 ULN)
• Anamnes med akut kolangit under de senaste 3 månaderna före inklusionen eller aktuell akut kolangit
• Endoskopisk behandling för gallgångsstenos ≤ 3 månader före inkludering eller planerad inom 3 månader efter randomiseringsdatum
• Historik av eller etablerat eller misstänkt lever- och gallkarcinom.
• All allvarlig komorbiditet som kan minska den förväntade livslängden
• Historik av malignitet som diagnostiserats eller behandlats inom 2 år (nyligen lokaliserad behandling av skivepitelcancer eller icke-invasiv basal hudcancer är tillåten; cervixcarcinom in situ är tillåtet om det behandlas på lämpligt sätt före screening)
• Känd överkänslighet mot bezafibrat, någon av komponenterna i Befizal© eller andra fibrater
• Känd ljuskänslighet eller fotoallergiska reaktioner mot fibrater
• Patient med medfödd galaktosemi, glukosmalabsorption eller laktasbrist på grund av förekomst av laktos i 400 mg SR tabletter av bezafibrat och i placebotabletter
• Graviditet (eller önskan om)
• Njurinsufficiens (clearance < 60 ml/min eller serumkreatininnivå > 130 μmol/L)
• Amning
• Deltagande i någon annan interventionsstudie eller i uteslutningsperioden någon annan interventionsstudie
• Autoimmun hepatit definierad av närvaron av gränssnittshepatit dokumenterad på leverbiopsi och minst 1 av de 2 följande kriterierna: 1) AST eller ALT > 5 ULN, 2) Positiva antikroppar mot glatt muskulatur eller serum IgG > 1,5 ULN
• Resultat av koloskopi ej tillgängligt eller > 5 år (eller > 6 månader om IBD är associerat med PSC) eller med cancer eller dysplasi av alla grader eller resultat av endoskopi av ilealreservoaren inte tillgängliga eller > 2 år hos patienter med ileo-anal anastomos

Uteslutningskriterier för randomisering:

• Positivt test för HBV (positiv HBs Ag), HCV (positiv HCV RNA) eller HIV (positiv serologi)
• Graviditet (eller önskan om de 2 kommande åren)
• Sekundära orsaker till skleroserande kolangit inklusive IgG4-associerad kolangit (förhöjt serum IgG4 > 4 ULN)
• Autoimmun hepatit definierad av närvaron av gränssnittshepatit dokumenterad på leverbiopsi och minst 1 av de 2 följande kriterierna: 1) AST eller ALT > 5 ULN, 2) Positiva antikroppar mot glatt muskulatur eller serum IgG > 1,5 ULN
• Aktuell akut kolangit