Wirksamkeit von Bezafibrat nach 24 Monaten bei primär sklerosierender Cholangitis mit persistierender Cholestase trotz Therapie mit Ursodeoxycholsäure (BEZASCLER)

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen ≥ 18 und ≤ 75 Jahre
• Durch retrograde, operative, perkutane oder Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) verifizierte PSC mit großem Gang, die intrahepatische und/oder extrahepatische Gallengangsveränderungen im Einklang mit einer PSC zeigt
• Koloskopie (bereits durchgeführt oder geplant vor Randomisierung) innerhalb der letzten 5 Jahre (oder innerhalb von 6 Monaten, wenn IBD mit PSC assoziiert ist) ohne Krebs oder allgradige Dysplasie oder Endoskopie des Ileumreservoirs (bereits durchgeführt oder geplant vor Randomisierung) innerhalb der letzten 2 Jahre bei Patienten mit ileoanaler Anastomose
• ALP ≥ 1,5 ULN zu Studienbeginn
• Behandlung mit stabiler UDCA-Dosis (15-20 mg/kg/Tag) für ≥ 6 Monate vor Aufnahme (gerundet auf die nächste Einheit, z. B. 14,5 mg/kg/Tag wären 15 mg/kg/Tag).
• Verwendung von Verhütungsmitteln bei gebärfähigen Frauen
• Zugehörigkeit zu einem Sozialversicherungssystem (ausgenommen AME)
• Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Child-Pugh-Score B oder C
• Aszites oder Verdauungsblutung (oder Vorgeschichte)
• Gesamtbilirubin in den letzten 3 Monaten > 50 μmol/L (3 mg/dl)
• Gilbert-Syndrom, definiert als unkonjugierte Bilirubinämie > 12 μmol/L
• Albumin in den letzten 3 Monaten < ULN (gemäß Laborreferenzwert)
• Prothrombinindex in den letzten 3 Monaten < 70 %
• Thrombozytenzahl in den letzten 3 Monaten < 100000/mm3
• ALT oder AST > 5 ULN in den letzten 3 Monaten
• Vorherige Lebertransplantation
• Behandlung mit einem Fibrat innerhalb der letzten 3 Monate Einschluss oder mit einem Statin bei Einschluss
• Aktuell aktive IBD, definiert als entweder aktuelle Anwendung einer systemischen Kortikosteroidtherapie > 10 mg/Tag oder Budesonid > 3 mg/Tag oder immunsuppressive Medikamente (Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil, mTor-Inhibitoren, JAK-Inhibitoren) oder ein partieller Mayo-Score > 2 bei Patienten mit Colitis ulcerosa (UC) oder einem Morbus Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) > 150 bei Patienten mit Morbus Crohn (CD)
• Dosisänderung der Behandlung für assoziierte CED ≤ 3 Monate vor Aufnahme
• Aktuelle oder Vorgeschichte von Dickdarmkrebs oder Dysplasie aller Grade, die bei der letzten Koloskopie beschrieben wurde (Patienten mit einer Vorgeschichte von Dickdarmkrebs, die mindestens 5 Jahre lang ohne Rezidiv mit totaler Kolektomie behandelt wurden, sind geeignet)
• Jede andere Ursache einer Leberschädigung ((positiver Test auf HBV, HCV oder HIV, übermäßiger Alkoholkonsum, Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Zöliakie, Autoimmunhepatitis, definiert durch das Vorhandensein von mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien ; 1) AST oder ALT > 5 ULN, 2) Positive Anti-Glattmuskel-Autoantikörper oder Serum-IgG > 1,5 ULN, 3) Schnittstellenhepatitis bei Leberbiopsie)
• Sekundäre Ursachen der sklerosierenden Cholangitis einschließlich IgG4-assoziierter Cholangitis (erhöhtes Serum-IgG4 > 4 ULN)
• Vorgeschichte einer akuten Cholangitis in den letzten 3 Monaten vor der Aufnahme oder aktuelle akute Cholangitis
• Endoskopische Behandlung der Gallengangstenose ≤ 3 Monate vor Einschluss oder innerhalb von 3 Monaten nach Randomisierungsdatum geplant
• Vorgeschichte oder festgestelltes oder vermutetes hepatobiliäres Karzinom.
• Jede schwere Komorbidität, die die Lebenserwartung verringern kann
• Innerhalb von 2 Jahren diagnostizierte oder behandelte bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte (kürzliche lokalisierte Behandlung von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-invasivem basalem Hautkrebs ist zulässig; Zervixkarzinom in situ ist zulässig, wenn vor dem Screening angemessen behandelt)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bezafibrat, einen der Bestandteile von Befizal© oder andere Fibrate
• Bekannte Lichtempfindlichkeit oder photoallergische Reaktionen auf Fibrat
• Patient mit angeborener Galaktosämie, Glukosemalabsorption oder Laktasemangel aufgrund des Vorhandenseins von Laktose in 400 mg SR-Tabletten von Bezafibrat und in Placebo-Tabletten
• Schwangerschaft (oder Wunsch nach)
• Niereninsuffizienz (Clearance < 60 ml/min oder Serumkreatininspiegel > 130 μmol/L)
• Stillen
• Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie oder im Ausschlusszeitraum an einer anderen Interventionsstudie
• Autoimmunhepatitis, definiert durch das Vorhandensein einer durch Leberbiopsie dokumentierten Schnittstellenhepatitis und mindestens 1 der 2 folgenden Kriterien: 1) AST oder ALT > 5 ULN, 2) Positive Anti-Glattmuskel-Autoantikörper oder Serum-IgG > 1,5 ULN
• Ergebnisse der Koloskopie nicht verfügbar oder > 5 Jahre (oder > 6 Monate, wenn IBD mit PSC assoziiert ist) oder mit Krebs oder Dysplasie aller Grade oder Ergebnisse der Endoskopie des Ileumreservoirs nicht verfügbar oder > 2 Jahre bei Patienten mit ileoanaler Anastomose

Ausschlusskriterien für Randomisierung:

• Positiver Test auf HBV (positives HBs Ag), HCV (positive HCV-RNA) oder HIV (positive Serologie)
• Schwangerschaft (oder Wunsch in den 2 nächsten Jahren)
• Sekundäre Ursachen der sklerosierenden Cholangitis einschließlich IgG4-assoziierter Cholangitis (erhöhtes Serum-IgG4 > 4 ULN)
• Autoimmunhepatitis, definiert durch das Vorhandensein einer durch Leberbiopsie dokumentierten Schnittstellenhepatitis und mindestens 1 der 2 folgenden Kriterien: 1) AST oder ALT > 5 ULN, 2) Positive Anti-Glattmuskel-Autoantikörper oder Serum-IgG > 1,5 ULN
• Aktuelle akute Cholangitis