Eficácia de 24 meses de Bezafibrato na Colangite Esclerosante Primária com Colestase Persistente Apesar da Terapia com Ácido Ursodesoxicólico (BEZASCLER)

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres ≥ 18 e ≤ 75 anos
• CEP de ducto grande verificada por colangiografia retrógrada, cirúrgica, percutânea ou por ressonância magnética (MRC) demonstrando alterações intra-hepáticas e/ou extra-hepáticas do ducto biliar consistentes com CEP
• Colonoscopia (já realizada ou agendada antes da randomização) nos últimos 5 anos (ou dentro de 6 meses se DII estiver associada a CEP) sem câncer nem displasia de todos os graus ou endoscopia do reservatório ileal (já realizada ou agendada antes da randomização) nos últimos 2 anos em pacientes com anastomose íleo-anal
• ALP ≥ 1,5 LSN na linha de base
• Tratamento com dose estável de UDCA (15-20 mg/kg/d) por ≥ 6 meses antes da inclusão (arredondado para a unidade mais próxima, por exemplo, 14,5 mg/kg/d seria 15 mg/kg/d).
• Uso de anticoncepcional em mulheres grávidas
• Afiliação a um sistema de segurança social (exceto AME)
• Consentimento informado assinado

Critério de exclusão:

• Pontuação de Child-Pugh B ou C
• Ascite ou hemorragia digestiva (ou história de)
• Bilirrubina total nos últimos 3 meses > 50 μmol/L (3 mg/dl)
• Síndrome de Gilbert definida como bilirrubinemia não conjugada > 12 μmol/L
• Albumina nos últimos 3 meses < LSN (de acordo com o valor de referência laboratorial)
• Índice de protrombina nos últimos 3 meses < 70%
• Contagem de plaquetas nos últimos 3 meses < 100.000/mm3
• ALT ou AST > 5 LSN nos últimos 3 meses
• Transplante hepático prévio
• Tratamento com fibrato nos últimos 3 meses de inclusão ou com estatina na inclusão
• DII ativa atual definida como uso atual de terapia com corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia ou budesonida > 3 mg/dia ou drogas imunossupressoras (ciclosporina, tacrolimo, micofenolato de mofetil, inibidores de mTor, inibidores de JAK) ou pontuação parcial de Mayo > 2 em pacientes com colite ulcerosa (CU) ou Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) > 150 em pacientes com doença de Crohn (DC)
• Alteração da dose do tratamento para DII associada ≤3 meses antes da inclusão
• Atual ou história de câncer de cólon ou displasia de todos os graus descrita na última colonoscopia (Pacientes com história de câncer de cólon e tratados por colectomia total sem recorrência por pelo menos 5 anos são elegíveis)
• Qualquer outra causa de dano hepático ((teste positivo para HBV, HCV ou HIV, consumo excessivo de álcool, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α1-antitripsina, doença celíaca, hepatite autoimune definida pela presença de pelo menos 2 dos 3 critérios a seguir ; 1) AST ou ALT > 5 LSN, 2) Anticorpos anti-músculo liso positivos ou IgG sérico > 1,5 LSN, 3) hepatite de interface na biópsia hepática)
• Causas secundárias de colangite esclerosante, incluindo colangite associada a IgG4 (IgG4 sérico elevado > 4 LSN)
• História de colangite aguda nos últimos 3 meses antes da inclusão ou colangite aguda atual
• Tratamento endoscópico para estenose do ducto biliar ≤ 3 meses antes da inclusão ou planejado dentro de 3 meses após a data de randomização
• História de carcinoma hepatobiliar estabelecido ou suspeito.
• Qualquer comorbidade grave que possa reduzir a expectativa de vida
• História de malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 2 anos (tratamento localizado recente de cânceres escamosos ou basais não invasivos da pele é permitido; carcinoma cervical in situ é permitido se tratado adequadamente antes da triagem)
• Hipersensibilidade conhecida ao bezafibrato, qualquer um dos componentes de Befizal© ou outros fibratos
• Fotossensibilidade conhecida ou reações fotoalérgicas ao fibrato
• Paciente com galactosemia congênita, má absorção de glicose ou deficiência de lactase devido à presença de lactose em comprimidos SR de 400 mg de bezafibrato e em comprimidos de placebo
• Gravidez (ou desejo de)
• Insuficiência renal (depuração < 60 ml/min ou nível de creatinina sérica > 130 μmol/L)
• Amamentação
• Participação em qualquer outro estudo de intervenção ou no período de exclusão de qualquer outro estudo de intervenção
• Hepatite autoimune definida pela presença de hepatite de interface documentada em biópsia hepática e pelo menos 1 dos 2 seguintes critérios: 1) AST ou ALT > 5 LSN, 2) Anticorpos positivos anti-músculo liso ou soro IgG > 1,5 LSN
• Resultados de colonoscopia não disponíveis ou > 5 anos (ou > 6 meses se DII associada a CEP) ou com câncer ou displasia de todos os graus ou resultados de endoscopia do reservatório ileal não disponíveis ou > 2 anos em pacientes com anastomose íleo-anal

Critérios de exclusão de randomização:

• Teste positivo para HBV (positivo HBs Ag), HCV (positivo HCV RNA) ou HIV (sorologia positiva)
• Gravidez (ou desejo para os próximos 2 anos)
• Causas secundárias de colangite esclerosante, incluindo colangite associada a IgG4 (IgG4 sérico elevado > 4 LSN)
• Hepatite autoimune definida pela presença de hepatite de interface documentada em biópsia hepática e pelo menos 1 dos 2 seguintes critérios: 1) AST ou ALT > 5 LSN, 2) Anticorpos positivos anti-músculo liso ou soro IgG > 1,5 LSN
• Colangite aguda atual