Předoperační endoskopická léčba fosfomycinem a metronidazolem u pacientů s pravostranným karcinomem tlustého střeva a adenomem tlustého střeva (MEFO-studie) (MEFO)

Pozadí Dysbióza a známé bakteriální faktory hrají významnou roli v karcinogenezi kolorektálního karcinomu. Mezi bakteriálními hnacími silami jsou za prokarcinogenní považovány Fusobacterium nucleatum (FN) a tvorba biofilmu na povrchu epitelu tlustého střeva. Zvýšená permeabilita slizniční vrstvy a invazní bakterie v kryptách tlustého střeva a submukózním prostoru mají za následek genetické a epigenetické změny spolu s imunitními reakcemi, což jsou všechny důležité onkogenní faktory. Klinické studie nalezly tvorbu biofilmu a pozitivní barvení na FN u téměř všech pravostranných karcinomů tlustého střeva a adenomů. Dvě studie porovnávaly růst bakterií v normální sliznici u pacientů s adenomem a bez něj. Zjistili odlišné složení bakterií v normální sliznici od pacientů s adenomy, pokud jde o bohatost, rozmanitost a bakteriální kmeny, což naznačuje, že bakteriální složení ve střevě by mohlo přispívat k růstu adenomů a následně adenokarcinomů.

Endoskopická předoperační lokální antibiotická léčba biofilmu a nádorů by teoreticky vedla ke snížení nádorové hmoty, obnovení slizniční vrstvy a normalizaci imunitní odpovědi v léčeném úseku tlustého střeva. Již bylo prokázáno, že perorální podávání antibiotika metronidazolu myším snižuje růst nádoru (FN-pozitivní xenoimplantátové nádory), stejně jako snížení intratumorálního množství FN.

Vyšetřovací léčivé přípravky V této studii bude gel obsahující antibiotika fosfomycin a metronidazol nastříkán endoskopicky na sliznici pravého hemikolonu. Gel bude připraven na místě kombinací roztoků fosfomycinu a metronidazolu s gelotvornou gumou.

Cíle studie Cílem této studie je prozkoumat vliv lokální antibiotické léčby fosfomycinem a metronidazolem na charakteristiku nádoru a biofilm tlustého střeva u pacientů s pravostranným karcinomem tlustého střeva nebo pravostrannými adenomy tlustého střeva.

Design studie Tato studie je klinickou intervenční studií prokazující koncepci. Je založen na nerandomizovaném zkušebním designu s otevřeným přiřazením jedné skupiny. Existují dvě stopy v závislosti na patologii nádoru: stopa 1, pacienti s pravostranným karcinomem tlustého střeva; trať 2a, pacienti s pravostranným adenomem tlustého střeva. Zákrokem je terapeutická endoskopie, kdy se antibiotika fosfomycin a metronidazol rozprašují do celého úseku pravého tlustého střeva od slepého střeva k pravému ohybu tlustého střeva ve směsi tvořící gel. Budou zařazeni pacienti z chirurgického oddělení nemocnice Herlev a Zélandské univerzitní nemocnice. Bude retrospektivní kohorta pacientů s adenomem tlustého střeva, stopa 2b.

Parametry účinku U pacientů s pravostrannými karcinomy tlustého střeva a/nebo adenomy vyšetřovatelé předpokládají, že endoskopická předoperační antibiotická léčba v pravém tlustém střevě gelotvorným sprejem obsahujícím fosfomycin a metronidazol povede k normalizaci epitelu tlustého střeva a imunitní odpovědi. a také snížení tvorby biofilmu v tlustém střevě často pozorované u těchto pacientů.

Struktura a odpovědnosti studie Hlavní zkoušející (Astrid Bennedsen) je odpovědná za přípravu protokolu, formulářů pro hlášení případů (CRF), koordinaci případných schůzek výboru pro monitorování bezpečnostních údajů a za provádění rozhodnutí v každodenním provozu studie. Spolu s týmem spoluřešitelů bude hlavní řešitel provádět screening, nábor, sběr dat a psaní CRF. Výbor pro sledování bezpečnostních údajů se skládá ze tří členů a bude nestranný. Budou mít přehled o průběhu a bezpečnosti pokusu. Zasedání výboru pro monitorování bezpečnostních údajů se budou konat každých šest měsíců, ale v případě jakýchkoli závažných nežádoucích příhod nebo jiných závažných incidentů během hodnocení se bude konat další zasedání. Zkoušku bude monitorovat místní jednotka GCP. Zdroj financování neměl žádnou roli při návrhu této studie a nebude mít žádnou roli při jejím provádění, analýzách, interpretaci dat nebo rozhodování o předložení výsledků.

Pravidla pro zastavení V případě závažných vedlejších účinků nebo nežádoucích účinků budou data monitorována a studie zastavena, pokud existuje jakýkoli důkaz o nedostatečné bezpečnosti týkající se intervence a studovaných léků. Zahrnuty jsou neočekávané komplikace v souvislosti s operací rakoviny tlustého střeva.

Studijní kurz Tato studie má dvě stopy v závislosti na patologii nádoru tlustého střeva. Při podezření na rakovinu tlustého střeva jsou pacienti odesláni na kolonoskopii, během níž se odebírají biopsie k potvrzení patologie indikující adenokarcinom nebo benigní patologii. Existuje retrospektivní dráha 2b, kde vyšetřovatelé získají tkáň adenomu FFPE až od 28 náhodných pacientů operovaných endoskopickou resekcí sliznice v roce 2018. Zkušební léky budou započítány – jak na místo, tak na pacienta.

Výběr a registrace účastníků Do studie budou způsobilí po sobě jdoucí pacienti s endoskopicky diagnostikovanými pravostrannými adenomy tlustého střeva nebo pravostrannými nádory rakoviny tlustého střeva. Vyšetřovatelé plánují zahrnout 14 pacientů s rakovinou tlustého střeva (stopa 1) a 14 pacientů s adenomem tlustého střeva (stopa 2a).

Retrospektivně bude zahrnuto také 28 pacientů s adenomem tlustého střeva (track 2b). Vyšetřovatelé získají tkáň FFPE z resekované sliznice nesoucí adenom. V roce 2018 jim byla provedena endoskopická resekce sliznice na chirurgické klinice Zélandské univerzitní nemocnice.

Nábor pacientů bude probíhat postupně podle doporučení Etické komise pro výzkum. Pacienti, kteří jsou způsobilí pro zařazení, obdrží ústní i písemné informace o studii. Na konci registrační schůzky může pacient, pokud si to přeje, podepsat informovaný souhlas a může mu být poskytnut čas na zvážení (nejméně 24 hodin). Informovaný souhlas bude napsán v souladu s dánským právem. Pacienti budou informováni, pokud se ve studii vyskytnou nějaké změny, protože to může ovlivnit ochotu pacienta zúčastnit se nebo bezpečnost zúčastněných pacientů. Schválený dokument bude odpovídajícím způsobem aktualizován.

Dokončená testovací osoba

Dokončená testovací osoba je definována jako:

• Stopa 1: pacient, kterému byla provedena terapeutická endoskopie a v den operace mu byly odebrány předoperační vzorky krve. Kromě rozhovoru v den návštěvy ambulance (přibližně 14. pooperační den) neprobíhá žádné další fyzické sledování pacienta související se studií.
• Stopa 2a: pacient, kterému byla provedena terapeutická endoskopie a v den operace mu byly odebrány předoperační vzorky krve. Kromě telefonického rozhovoru 14. pooperační den neprobíhá žádná další fyzická kontrola pacientů související se studií.

Procedura vysazení K vysazení a odebrání může dojít kdykoli od písemného souhlasu do předoperačního odběru krve v den operace a nebude mít žádný vliv na léčbu pacienta.

Zúčastnění pacienti mohou ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit. Pacienti budou o tomto právu informováni v souladu s Helsinskou deklarací.

Zkoušející může odebrat pacienty, pokud má pocit, že bezpečnost pacienta je ohrožena účastí ve studii. V takovém případě musí zkoušející informovat pacienta o důvodu stažení.

Pacienti, kteří svůj souhlas odvolají, dostanou standardní léčbu. Pokud je uveden důvod odstoupení, bude uveden v CRF. Počet výpadků a výběrů bude hlášen. Od pacientů odstupujících ze studie nebudou shromažďována žádná další data; dříve shromážděná data však budou součástí konečné analýzy dat, pokud pacient výslovně nepožádá o vymazání všech dat.

Intervence a postupy studie Intervence Toto je nerandomizovaná studie s otevřeným přiřazením jedné skupiny. Intervence je jediná terapeutická endoskopie, během které bude pacientovi pravé části tlustého střeva postříkáno předem stanoveným objemem dvousložkových roztoků, z nichž jeden obsahuje fosfomycin a metronidazol a druhý obsahuje gumu, která po smíchání s prvním tvoří gel. Během podávání budou tyto dvě složky podávány prostřednictvím dvoukanálového kolonovideoskopu. Gel se vytvoří na stěně střeva a přilne ke sliznici.

Stopa 1: pacienti s rakovinou tlustého střeva Předoperační výkony - krevní vzorky V den studie terapeutické endoskopie se odebírají vzorky krve. Vzorky krve jsou analyzovány na hemoglobin (Hb), leukocyty a diferenciální počty, c-reaktivní protein (CRP), trombocyty, albumin, kreatinin, odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR), transaminázy, aby bylo možné získat základní informace o pacientech a schopen přizpůsobit se těmto proměnným ve vícerozměrných analýzách. Vzorky krve budou také analyzovány na nádorově specifické markery: karcinoembryonální antigen (CEA). Vzorky jsou také analyzovány pomocí nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).

Předoperační výkony – terapeutická endoskopie Nejméně 24 hodin poté, co pacient udělil informovaný souhlas s účastí ve studii, bude pacientovi podána příprava střev. Po 48-72 hodinách proběhne terapeutická endoskopie. Postup přípravy střeva se bude řídit standardními pokyny pro různá místa pro přípravu střeva pomocí přípravku Picoprep. Před endoskopií bude pacientovi nabídnuta sedace. Během endoskopie budou pořízeny snímky tlustého střeva.

Před nástřikem pravého hemikolonu budou odebrány biopsie z centrální a periferní části nádoru a biopsie z makroskopicky normální sliznice v proximálním tračníku alespoň 10 cm orálně a análně od nádoru.

Proximální tlusté střevo bude postříkáno předem stanoveným objemem studovaného léku přes dvojitý sprejový katetr z ilea do pravé flexury pomocí videokolonoskopu. Studovaný lék obsahuje fosfomycin a metronidazol, které jsou smíchány in situ s gelotvornými složkami formulovanými jménem Reponex Pharmaceuticals A/S.

Předoperační postupy – patologie Některé biopsie odebrané během terapeutické endoskopie budou všechny přímo fixovány ve fosfátem pufrovaném (PBS-pufrovaném) formalínu a zalité do parafínu před mikroskopickým hodnocením a dalšími molekulárně biologickými nebo imunologickými testy. Jedna biopsie ze zdravé sliznice, jedna biopsie z nádorového centra a jedna biopsie z periferie nádoru bude zmrazena okamžitě podle místního protokolu.

Operace V den operace budou opět provedeny odběry krve. Budou analyzovány stejnými metodami jako předoperační vzorky krve. Zařazení do studie není v rozporu se standardním chirurgickým protokolem pro pacienty s pravostranným karcinomem tlustého střeva.

Pooperační výkony - patologie Resekovaný řez tlustého střeva bude odeslán nefixovaný na patologické oddělení v místě, kde je provedeno vstupní makroskopické vyšetření: měření nádoru, vyšetření lymfatických uzlin atd. Jeden vzorek tkáně ze zdravé sliznice, jeden vzorek tkáně z centra nádoru a jeden vzorek tkáně z periferie nádoru se zmrazí okamžitě podle místního protokolu. Hemicolon bude poté zafixován formalínem. Vzorky tumoru zalité v parafínu budou nařezány podle standardního protokolu před mikroskopickým hodnocením a budou provedeny další molekulárně biologické nebo imunologické testy. Histologické vyšetření bude probíhat podle standardního protokolu.

Propuštění Kritéria propuštění jsou stejná pro pacienty zařazené do studie jako pro ostatní pacienty na oddělení. Pokud nenastanou komplikace, předpokládá se propuštění 3. pooperační den. Prodloužená hospitalizace bude definována jako 10 dní po operaci.

Pooperační ambulantní návštěva - sledování Pacienti budou sledováni po pooperační ambulantní návštěvě. Vyšetřovatelé posoudí pacientovu pohodu a zajistí, aby byly registrovány jakékoli vedlejší účinky nebo nežádoucí reakce na léčivý přípravek ve studii.

Sledování Pacienti budou telefonicky kontaktováni 12 měsíců po operaci. Neexistuje žádné další fyzické sledování pacientů související se studií, protože nemá žádný vliv na cílové parametry. Vyšetřovatelé však po 12 měsících přečtou nemocniční záznamy pacienta, aby zjistili, zda terapeutická endoskopie změnila klinický průběh pacienta, tedy zda se kvůli výkonu změnil staging a onkologická léčba. Pacienti dostávají standardní pooperační program s ambulantním sledováním podle doporučení dánské skupiny pro kolorektální karcinom (DCCG).

Stopa 2: pacienti s adenomatózními polypy tlustého střeva Předoperační výkony - krevní odběry V den terapeutické endoskopie se odebírají studijní vzorky krve. Budou analyzovány stejnými metodami jako předoperační vzorky krve ve stopě 1.

Předoperační výkony – terapeutická endoskopie Postup přípravy střeva a sedace jsou stejné jako u Stopy 1. Během endoskopie budou pořízeny snímky nádoru.

Před nástřikem pravého hemicolonu se odeberou biopsie z makroskopicky normální sliznice alespoň 10 cm orálně a análně od polypu.

Postup nástřiku je stejný jako v Track 1.

Předoperační výkony – patologie Tři ze čtyř biopsií normální sliznice odebrané během terapeutické endoskopie budou všechny přímo fixovány ve formalínu pufrovaném PBS a zalité do parafínu před mikroskopickým hodnocením a provedením dalších molekulárně biologických nebo imunologických testů. Jedna biopsie normální sliznice bude zmrazena okamžitě podle místního protokolu.

Resekce V den resekce budou opět provedeny odběry krve. Budou analyzovány stejnými metodami jako předoperační vzorky krve. Během endoskopické resekce sliznice budou odebrány biopsie ze zdravého tlustého střeva: dvě biopsie 10 cm orálně a dvě biopsie 10 cm análně z polypu.

Pooperační výkony – patologie Tři ze čtyř biopsií normální sliznice odebrané během operace budou všechny fixovány přímo v PBS pufrovaném formalínu. Jedna biopsie normální sliznice bude zmrazena okamžitě podle místního protokolu. Resekovaná sliznice s adenomem bude odeslána nefixovaná na patologické oddělení v místě, kde je provedeno vstupní makroskopické vyšetření, měření polypu ve třech rozměrech. Sliznice a biopsie budou fixovány formalínem a budou naříznuty podle standardního protokolu a zality do parafínu před mikroskopickým hodnocením a provedením dalších molekulárně biologických nebo imunologických testů. Histologické vyšetření bude probíhat podle standardního protokolu.

Sledování V pooperační den 14+/-2 zavolá zkoušející pacientovi, aby zhodnotil pacientovu pohodu a zajistil, že budou registrovány jakékoli vedlejší příhody nebo nežádoucí reakce na léčivo ve studii. Pokračování je stejné jako ve stopě 1.

Archivovaná tkáň FFPE od pacientů s adenomem tlustého střeva Bloky tkáně FPPE z adenomů tlustého střeva budou získány z archivu Ústavu patologie Zélandské univerzitní nemocnice. Tkáňové bloky budou řezány podle standardního protokolu. Budou analyzovány jako tkáň z resekované sliznice pacientů zařazených do stopy 2a.

Patologické postupy pro obě dráhy Parafínové bloky budou rozděleny do série. V každém kroku se sekce 1 obarví standardním hematoxylinem a eosinem (H&E), sekce 3 se obarví imunohistochemicky na CD8 a CD3 (podle protokolu místního imunoskóre) a sekce 5 se obarví na CD68 (makrofágy). Sekce 7, 9 a 11 budou analyzovány na bakteriální biofilm pomocí obecné bakteriální sondy PNA FISH. Část 13 bude připravena pro analýzu PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) podle protokolu nanoString. Zbývající části (2, 4, 6, 8, 10 a 12) zůstanou neobarvené a budou uchovávány při -80°C.

Mikrobiologické postupy pro obě stopy V této studii budou vzorky tkáně analyzovány na bakterie a biofilm pomocí fluorescenční in situ hybridizace a sekvenování metagenomu. Tyto analýzy budou provedeny v Costerton Biofilm Center.

Hodnocení bezpečnosti V této studii jsou pacientům podávána studovaná léčiva ve standardní jednotlivé dávce 800 mg fosfomycinu a 200 mg metronidazolu. Obecná dávka pro dospělé léčené infuzemi fosfomycinu je 6 g*3 denně (u pacientů s renální insuficiencí a clearance kreatininu 10 ml/min je doporučená dávka 1 g*2 denně). Obecná doporučená dávka pro léčbu metronidazolem je 1500 mg v jedné infuzi.

Vzorky krve Odběr vzorků krve bude mít za následek určité nepohodlí a může hrozit vznik modřin na místě. Celkem 8,5 ml bude odebráno na místech: Zealand University Hospital, Roskilde a Herlev Hospital (3,0 ml gel + zkumavky LiHep + 3,0 ml zkumavky EDTA + 2,5 ml zkumavky PAXgene Blood RNA). Celkem 11,5 ml bude odebráno na místě: Zealand University Hospital, Køge (3,0 ml gel + zkumavky LiHep + 3,0 ml gel + zkumavky LiHep + 3,0 ml zkumavky EDTA + 2,5 ml zkumavky PAXgene Blood RNA).

Terapeutická endoskopie:

V této studii je nezbytná úplná kolonoskopie k dodání studovaného léku na sliznici pravého hemikolonu. Pro posouzení efektu lokální antibiotické léčby je také nutné odebrat biopsie ze zdravé sliznice, a pokud je pacient zařazen do stopy 1, tak i nádoru tlustého střeva. Čtyřicet osm až 72 hodin před kolonoskopií musí být pacientovi podána příprava střev (15). S kolonoskopií jsou spojena rizika: střevní krvácení, perforace střeva, lokalizovaná infekce, nežádoucí reakce na sedativa a generalizovaná střevní infekce. Z nich jsou střevní krvácení a iatrogenní perforace střeva nejvýraznějšími nežádoucími účinky spojenými s významnou úmrtností a nutností chirurgického zákroku. Riziko náhodné perforace střeva bylo odhadnuto na 0,85/1000 a riziko krvácení bylo odhadováno na 1,64/1000 [16]. Komplikace jsou však méně časté u kolonoskopií, které nezahrnují polypektomii, jako je tato studie. Kolonoskopii bude provádět vyškolený odborný chirurg v ambulanci. Pacienti, kteří nemohli být sedativní kvůli známým alergiím nebo komorbiditám, již byli z účasti ve studii vyloučeni.

Nežádoucí účinky Během a po podání fosfomycinu a metronidazolu budou hlášeny jakékoli nežádoucí účinky nebo interkurentní onemocnění. Pacienti, kteří mají známou alergii na fosfomycin a/nebo metronidazol, jsou z účasti ve studii vyloučeni. Je známo, že léčba metronidazolem vede k reakcím podobným Antabusu (disulfiram) u pacientů, kteří pokračují v pití alkoholu. Pacienti, kteří jsou v současnosti těžkými pijáky, jsou z účasti ve studii vyloučeni. Pacienti budou během zápisu ústně poučeni, aby den před terapeutickou endoskopií nepili alkohol. Tyto informace jsou součástí Informací o pacientovi. Souhrn produktových charakteristik fosfomycinu a metronidazolu bude fungovat jako referenční dokumenty při hodnocení nežádoucích účinků. Vyšetřovatelé budou sledovat nežádoucí příhody ode dne intervence do 14. pooperačního dne (celkem přibližně 19 dní). Bezpečnost zásahu bude měřena nežádoucími událostmi.

Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) budou registrovány a hlášeny zadavateli zkoušejícím do 24 hodin po zaznamenání příhody. Všechny nežádoucí příhody budou hlášeny Dánské lékové agentuře a místní Etické komisi ve výroční zprávě se zprávou o bezpečnosti pacientů ve studii. Všechny závažné nežádoucí účinky (SAR) budou hlášeny ve výroční zprávě spolu se zprávou o bezpečnosti pacientů Dánské lékové agentuře. Všechny SAR budou posouzeny prostřednictvím souhrnu produktu, pokud se jedná o možné podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci (SUSAR). Vyšetřovatelé jsou odpovědní za hlášení všech smrtelných nebo život ohrožujících SUSAR Dánské lékové agentuře a regionální Etické komisi co nejdříve a nejpozději do 7 dnů po obdržení informací o takové reakci. Nejpozději do 8 dnů po nahlášení bude Dánská léková agentura informována o dalším postupu. Všechny ostatní SUSAR budou hlášeny Dánské lékové agentuře a regionální Etické komisi nejpozději do 15 dnů poté, co zadavatel a zkoušející obdrží informace. Pacient bude v těchto situacích sledován, dokud reakce neskončí, buď prostřednictvím ambulance v nemocnici, nebo prostřednictvím kontaktu se zadavatelem nebo zkoušejícími.

Statistické úvahy Výzkumníci plánují zahrnout 14 po sobě jdoucích pacientů s pravostranným adenomem tlustého střeva a 14 po sobě jdoucích pacientů s pravostranným karcinomem tlustého střeva. Zkouška bude ukončena poslední návštěvou posledního pacienta. Retrospektivní kohorta 28 pacientů s adenomem tlustého střeva (stopa 2b) bude porovnána 2:1 s prospektivními 14 pacienty s pravostranným adenomem tlustého střeva (stopa 2a). Vyšetřovatelé odhadují míru předčasného ukončení studia na 15 %. Zařazení se proto zastaví u 24. plně hodnotitelného pacienta. Toto je klinická intervenční studie pro ověření konceptu a výzkumníci jsou podle našich znalostí první skupinou, která se zabývá lokální antibiotickou léčbou biofilmu u pacientů s rakovinou tlustého střeva nebo adenomem tlustého střeva. vyšetřovatelé očekávají, že tento počet pacientů bude dostatečný k poskytnutí nezbytných zkušeností s implementací techniky a vytvoří základ pro budoucí studie, včetně jejich výpočtu velikosti vzorku.

Data budou analyzována pomocí neparametrické statistiky nebo parametrické statistiky v závislosti na distribuci dat. P-hodnoty <0,05 jsou považovány za významné. V případě potřeby bude provedena korekce pro vícenásobná srovnání. Pro základní charakteristiky bude použita popisná statistika. Bude provedena základní analýza záměrné léčby a analýza podle protokolu spolu se standardní analýzou citlivosti. Vliv jakýchkoli chybějících údajů bude posouzen pomocí analýz citlivosti. Chybějící data budou řešena vytvořením klinicky odpovědných imputací. Výzkumníci se zaměří na objevování molekulárních signatur pomocí kontrolovaných analýz (statistické testy jako t-test nebo Wilcoxonův test) a nekontrolovaných analýz, jako je PCA (analýza hlavních složek) a ICA (analýza nezávislých složek). Statistiky budou prováděny ve spolupráci s biostatistikem Nicolasem Derianem.

Pacienti zařazení do stopy 2a, u kterých je diagnostikována rakovina po pooperačním patologickém posouzení polypu, budou zařazeni do analýzy záměru léčby.

Shromažďování údajů a hodnocení kvality V souladu s dánským zákonem o osobních údajích si vyšetřovatelé vyžádají schválení tohoto pokusu od Dánské agentury pro ochranu údajů. Nakládání s údaji bude v souladu se zákonem o zpracování citlivých osobních údajů, obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR) a zákonem o ochraně osobních údajů. Vyšetřovatelé budou také žádat o schválení studie od Etického výboru pro výzkum a Dánské lékové agentury.

Údaje od každého pacienta budou průběžně zaznamenávány a zapisovány do formulářů (CRF) připravených před zahájením studie. Během náborového setkání budou vyšetřovatelé používat papírový pracovní list pro základní údaje a kritéria pro zařazení/vyloučení. Během terapeutické endoskopie budou vyšetřovatelé používat papírové pracovní listy pro sběr dat; poté budou data vložena do elektronické databáze pomocí platformy Easytrial. Všechna ostatní data budou zaznamenána přímo do elektronické databáze Easytrial. Papírové listy budou uloženy identifikovatelné v uzamčené skříni na příslušných výzkumných pracovištích. Všechna shromážděná data budou mít zdrojovou dokumentaci.

Údaje budou uloženy jako osobně identifikovatelné po dobu 10 let, poté budou 1. února 2029 vymazány. Data budou uložena v souladu s GDPR a na Teamsite (bezpečné úložiště dat).

Pokud pacient ze studie odstoupí, získaná data budou anonymizována. Pokud pacient požádá o vymazání shromážděných dat, bude tak učiněno.

Správná klinická praxe a hodnocení kvality Tato studie se provádí v souladu s dánským zákonem o léčivech § 88 oddíl 2 a nařízením o správné klinické praxi číslo 744 ze dne 29. června 2006. Zkoušku bude monitorovat jednotka správné klinické praxe (GCP), Capital Region of Denmark. Stávající postupy pro zajištění a kontrolu kvality v intervenčních studiích budou následovat prostřednictvím plánované dohody o monitorování na začátku, v polovině a na konci projektu. Při auditu, monitorování a/nebo inspekci ze strany Dánské lékové agentury, jednotky GCP nebo jiných příslušných orgánů bude všem těmto osobám umožněn relevantní přístup k uloženým údajům a informacím.

Etická hlediska Studie se provádí v souladu s Helsinskou deklarací a dánským zákonem 593 ze dne 14. června 2011 o postupech Etického výboru pro výzkum týkající se studií zdravotního výzkumu. Projekt schválilo vedení oddělení, Dánská agentura pro ochranu dat (REG-010-2019), Regionální etická komise pro výzkum (číslo SJ-753) a Dánská agentura pro léčiva (2019-000131-51). Studie je registrována na EudraCT (číslo 2019-000131-51) a bude registrována na www.clinicaltrials.gov. Zkoušku bude monitorovat místní jednotka GCP. Jakákoli úprava protokolu, která může mít dopad na provedení studie, potenciální přínos pro pacienta nebo může ovlivnit bezpečnost pacienta, včetně změn cílů studie, designu studie, populace pacientů, velikosti vzorků, postupů studie nebo významných administrativních aspektů bude vyžadovat formální dodatek k protokolu. Dodatek bude schválen studijní skupinou a bude před implementací vyžadovat souhlas Etické komise a případně dalších orgánů.

Studie bude provedena na chirurgickém oddělení v nemocnici Herlev a v Zélandské univerzitní nemocnici. Přispěje k objasnění, zda lokální antibiotická léčba nádoru tlustého střeva a okolní normální sliznice má místo v léčbě rakoviny tlustého střeva a adenomů tlustého střeva.

Pacienti do studie jsou zařazeni po obdržení ústních a písemných informací a po obdržení písemného souhlasu. Pacienti mohou svůj souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byl narušen jejich vztah k zkoušejícímu nebo zúčastněným lékařům a aniž by byla dotčena jejich léčba na oddělení. Všichni pacienti si mohou vyžádat další informace o projektu od klinicky odpovědného lékaře.

Pacienti budou informováni o jakýchkoli dalších zdravotních informacích nalezených ve studii.

Financování a pojištění DMSc Ismail Gögenur (sponzor), MD Hans Raskov (řešitel), MD Mahdi Alamili (řešitel) a MD Astrid Bennedsen (hlavní řešitel) tento projekt iniciovali. Vyšetřovatelé a sponzor nemají v této studii žádné finanční zájmy ani střety zájmů. Společnost Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) bude distribuovat zkušební léky a kolonoskopy zúčastněným oddělením a rovněž pokryje mzdové náklady pro MD Hanse Raskova a MD Astrid Bennedsenovou a provozní náklady studie . Zdroj financování neměl žádnou roli při návrhu této studie a nebude mít žádnou roli při jejím provádění, analýzách, interpretaci dat nebo rozhodování o předložení výsledků.

Informace o externím financování jsou součástí písemných informací pro pacienty.

Pojištění Pacienti jsou kryti již existujícím pojištěním hospitalizovaných pacientů na chirurgickém oddělení, nemocnici Herlev a Zélandské univerzitní nemocnici (Schéma pojištění pacientů).

Publikování výsledků výzkumu Pozitivní, negativní a neprůkazné výsledky výzkumu budou publikovány v mezinárodních recenzovaných časopisech. Etická komise pro výzkum a Dánská léková agentura budou informovány do 90 dnů, kdy měl poslední pacient poslední návštěvu, a do 12 měsíců bude v databázi EUDRA hlášena závěrečná zpráva.

Nejpozději 12 měsíců po ukončení pokusu bude článek obsahující získané výsledky předložen k publikaci v mezinárodně uznávaném recenzovaném časopise s vysokým dopadem. Vyšetřovatelé očekávají, že ze studie získají tři publikace; publikaci o proveditelnosti s podrobným popisem metod, publikaci výsledků intervence u pacientů s karcinomem tlustého střeva a publikaci o pacientech s adenomem tlustého střeva. Způsobilost autorství bude vycházet z pokynů Mezinárodního výboru editorů lékařských časopisů (ICMJE).