Traitement endoscopique préopératoire avec la fosfomycine et le métronidazole chez les patients atteints d'un cancer du côlon droit et d'un adénome du côlon (essai MEFO) (MEFO)

Contexte La dysbiose et les facteurs bactériens connus jouent un rôle important dans la carcinogenèse du cancer colorectal. Parmi les vecteurs bactériens, Fusobacterium nucleatum (FN) et la formation de biofilm à la surface de l'épithélium colique sont considérés comme pro-cancérigènes. La perméabilité accrue de la couche muqueuse et les bactéries envahissantes dans les cryptes du côlon et l'espace sous-muqueux entraînent des changements génétiques et épigénétiques ainsi que des réponses immunitaires qui sont tous des facteurs oncogènes importants. Des études cliniques ont trouvé la formation de biofilm et une coloration positive pour la FN dans presque tous les cancers et adénomes du côlon droit. Deux études ont comparé la croissance bactérienne dans la muqueuse normale de patients avec et sans adénome. Ils ont trouvé une composition bactérienne différente dans la muqueuse normale des patients atteints d'adénomes en termes de richesse, de diversité et de souches bactériennes, indiquant ainsi que la composition bactérienne dans l'intestin pourrait contribuer à la croissance des adénomes et par la suite, des adénocarcinomes.

Un traitement antibiotique local préopératoire endoscopique du biofilm et des tumeurs entraînerait théoriquement une diminution de la masse tumorale, une récupération de la couche muqueuse et une normalisation de la réponse immunitaire dans la partie traitée du côlon. Il a déjà été démontré que l'administration orale de l'antibiotique métronidazole chez la souris diminue la croissance tumorale (tumeurs de xénogreffe FN-positives) ainsi qu'une diminution de l'abondance intratumorale de FN.

Médicaments expérimentaux Dans cette étude, un gel contenant les antibiotiques fosfomycine et métronidazole sera pulvérisé par voie endoscopique sur la muqueuse de l'hémicolon droit. Le gel sera préparé sur place en combinant des solutions de fosfomycine et de métronidazole avec une gomme gélifiante.

Objectifs de l'étude Le but de cette étude est d'étudier l'effet d'un traitement antibiotique local par fosfomycine et métronidazole sur les caractéristiques tumorales et le biofilm colique chez des patients atteints de cancer du côlon droit ou d'adénomes du côlon droit.

Conception de l'étude Cette étude est une étude clinique d'intervention de preuve de concept. Il est basé sur un plan d'essai non randomisé avec une affectation ouverte à un seul groupe. Il existe deux pistes selon la pathologie de la tumeur : piste 1, patients atteints d'un cancer du côlon droit ; piste 2a, patients avec adénome du côlon droit. L'intervention est une endoscopie thérapeutique où les antibiotiques fosfomycine et métronidazole sont pulvérisés dans toute la section du côlon droit du caecum à la flexion du côlon droit dans un mélange gélifiant. Les patients seront inclus du service de chirurgie de l'hôpital Herlev et de l'hôpital universitaire de Zealand. Il y aura une cohorte rétrospective de patients atteints d'adénome du côlon, piste 2b.

Paramètres d'effet Pour les patients atteints de carcinomes et/ou d'adénomes du côlon droit, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un traitement antibiotique endoscopique préopératoire dans le côlon droit avec un spray gélifiant contenant de la fosfomycine et du métronidazole entraînera une normalisation de l'épithélium colique et de la réponse immunitaire comme ainsi qu'une réduction de la formation de biofilm colique souvent observée chez ces patients.

Structure et responsabilités de l'essai L'investigatrice principale (Astrid Bennedsen) est responsable de la préparation du protocole, des formulaires de rapport de cas (CRF), de la coordination des réunions du comité de surveillance des données de sécurité ainsi que de la mise en œuvre des décisions dans les opérations quotidiennes de l'essai. Avec une équipe de co-chercheurs, le chercheur principal effectuera la sélection, le recrutement, la collecte de données et la rédaction des CRF. Le comité de surveillance des données de sécurité est composé de trois membres et sera impartial. Ils donneront un aperçu de la progression et de la sécurité de l'essai. Les réunions du comité de surveillance des données de sécurité auront lieu tous les six mois, mais une réunion supplémentaire aura lieu en cas d'événement indésirable grave ou de tout autre incident grave pendant l'essai. L'essai sera surveillé par une unité GCP locale. La source de financement n'a joué aucun rôle dans la conception de cette étude et n'aura aucun rôle lors de son exécution, de ses analyses, de l'interprétation des données ou de la décision de soumettre les résultats.

Règles d'arrêt En cas d'effets secondaires graves ou d'événements indésirables, les données seront surveillées et l'essai arrêté s'il existe des preuves d'un manque de sécurité concernant l'intervention et les médicaments à l'étude. Sont incluses les complications inattendues liées à la chirurgie du cancer du côlon.

Déroulement de l'étude Cette étude comporte deux pistes selon la pathologie de la tumeur du côlon. Lorsqu'un cancer du côlon est suspecté, les patients sont référés à une coloscopie au cours de laquelle des biopsies sont prises pour confirmer une pathologie indiquant un adénocarcinome ou une pathologie bénigne. Il existe une piste rétrospective 2b, où les enquêteurs récupéreront du tissu d'adénome FFPE de jusqu'à 28 patients aléatoires opérés avec une résection endoscopique de la muqueuse en 2018. Les médicaments à l'essai seront comptabilisés - à la fois par site et par patient.

Sélection et recrutement des participants Les patients consécutifs atteints d'adénomes du côlon droit diagnostiqués par endoscopie ou de tumeurs cancéreuses du côlon droit seront éligibles pour être inclus dans l'étude. Les investigateurs prévoient d'inclure 14 patients atteints d'un cancer du côlon (piste 1) et 14 patients atteints d'un adénome du côlon (piste 2a).

Aussi, 28 patients atteints d'adénome colique seront inclus rétrospectivement (piste 2b). Les enquêteurs récupéreront le tissu FFPE de l'adénome porteur de la muqueuse réséqué. Ils ont subi une résection endoscopique de la muqueuse en 2018 au département de chirurgie de l'hôpital universitaire de Zealand.

Le recrutement des patients se fera consécutivement selon les recommandations du comité d'éthique de la recherche. Les patients éligibles pour l'inclusion recevront des informations orales et écrites sur l'étude. A l'issue de la réunion d'inscription, le patient peut signer le consentement éclairé s'il le souhaite, et peut également disposer d'un délai de réflexion (au moins 24 heures). Le consentement éclairé sera écrit conformément à la loi danoise. Les patients seront informés de tout changement dans l'étude, car cela pourrait influencer la volonté du patient de participer ou la sécurité des patients participants. Le document approuvé sera mis à jour en conséquence.

Une personne de test terminée

Une personne testée terminée est définie comme :

• Piste 1 : un patient qui a reçu l'endoscopie thérapeutique et a eu des prélèvements sanguins préopératoires le jour de l'opération. Hormis l'entretien le jour de la visite à la clinique externe (environ 14 jours postopératoires), il n'y a pas d'autre suivi physique du patient lié à l'étude.
• Piste 2a : patient ayant bénéficié de l'endoscopie thérapeutique et d'un prélèvement sanguin préopératoire le jour de l'opération. Hormis l'entretien téléphonique au 14e jour postopératoire, il n'y a pas d'autre suivi physique lié à l'étude des patients.

Procédure d'abandon L'abandon et les retraits peuvent survenir à tout moment depuis le consentement écrit jusqu'à la prise de sang préopératoire le jour de l'opération, et n'auront aucune influence sur le traitement du patient.

Les patients participants peuvent se retirer de l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison. Les patients seront informés de ce droit conformément à la Déclaration d'Helsinki.

L'investigateur peut retirer des patients s'il estime que la sécurité du patient est compromise par sa participation à l'étude. Dans ce cas, l'investigateur doit informer le patient du motif du retrait.

Les patients qui retirent leur consentement recevront un traitement standard. Le motif du retrait, s'il est indiqué, sera indiqué dans les CRF. Le nombre d'abandons et d'abandons sera signalé. Aucune autre donnée ne sera collectée auprès des patients se retirant de l'étude ; cependant, les données précédemment collectées feront partie de l'analyse finale des données, sauf si le patient demande spécifiquement que toutes les données soient supprimées.

Interventions et procédures de l'étude Intervention Il s'agit d'un essai non randomisé avec une affectation ouverte à un seul groupe. L'intervention est une endoscopie thérapeutique unique au cours de laquelle la section du côlon droit du patient sera pulvérisée avec un volume prédéterminé de solutions à deux composants, l'une contenant de la fosfomycine et du métronidazole, l'autre contenant une gomme qui forme un gel en se mélangeant avec la première. Lors de l'administration, les deux composants seront délivrés via un colo-vidéoscope à double canal. Le gel se formera sur la paroi intestinale et adhérera à la muqueuse.

Piste 1 : patients atteints d'un cancer du côlon Procédures préopératoires - prélèvements sanguins Le jour de l'étude d'endoscopie thérapeutique, des prélèvements sanguins sont effectués. Des échantillons de sang sont analysés pour l'hémoglobine (Hb), les leucocytes et les numérations différentielles, la protéine C-réactive (CRP), les thrombocytes, l'albumine, la créatinine, le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR), les transaminases afin d'avoir des informations de base sur les patients et d'être pouvoir ajuster ces variables dans les analyses multivariées. Des échantillons de sang seront également analysés pour des marqueurs spécifiques de la tumeur : l'antigène carcinoembryonnaire (CEA). Les échantillons sont également analysés au moyen du nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).

Procédures préopératoires - endoscopie thérapeutique Au moins 24 heures après que le patient a donné son consentement éclairé à participer à l'étude, le patient recevra une préparation intestinale. Après 48-72 heures, l'endoscopie thérapeutique aura lieu. La procédure de préparation de l'intestin suivra les directives standard de préparation de l'intestin des différents sites à l'aide de Picoprep. Le patient se verra proposer une sédation avant l'endoscopie. Des photos du côlon seront prises lors de l'endoscopie.

Avant de pulvériser l'hémicolon droit, des biopsies seront prélevées dans la partie centrale et périphérique de la tumeur, et des biopsies de la muqueuse macroscopiquement normale dans le côlon proximal à au moins 10 cm par voie orale et anale de la tumeur.

Le côlon proximal sera pulvérisé avec un volume prédéterminé du médicament à l'étude à travers un cathéter à double pulvérisation de l'iléon à la flexion droite à l'aide d'un coloscope vidéo. Le médicament à l'étude contient de la fosfomycine et du métronidazole, qui sont mélangés in situ avec les composants gélifiants formulés pour le compte de Reponex Pharmaceuticals A/S.

Procédures préopératoires - pathologie Certaines biopsies réalisées lors de l'endoscopie thérapeutique seront toutes directement fixées dans du formol tamponné au phosphate (tampon PBS) et incluses dans de la paraffine avant une évaluation microscopique et d'autres tests de biologie moléculaire ou immunologiques. Une biopsie de la muqueuse saine, une biopsie du centre de la tumeur et une biopsie de la périphérie de la tumeur seront congelées immédiatement après le protocole local.

Opération Le jour de l'intervention, des prélèvements sanguins seront à nouveau effectués. Ils seront analysés selon les mêmes méthodes que les prélèvements sanguins préopératoires. L'inclusion dans l'étude n'interfère pas avec le protocole chirurgical standard pour les patients atteints d'un cancer du côlon droit.

Procédures postopératoires - pathologie La section de côlon réséquée sera envoyée non fixée au service d'anatomopathologie du site, où le bilan macroscopique initial est effectué : mesure de la tumeur, bilan ganglionnaire, etc. Un échantillon de tissu de la muqueuse saine, un échantillon de tissu du centre de la tumeur et un échantillon de tissu de la périphérie de la tumeur seront congelés immédiatement après le protocole local. L'hémicolon sera ensuite fixé au formol. Les échantillons de tumeur inclus en paraffine seront coupés selon le protocole standard avant l'évaluation microscopique et d'autres tests de biologie moléculaire ou immunologiques sont effectués. L'évaluation histologique suivra le protocole standard.

Sortie Les critères de sortie sont les mêmes pour les patients inclus dans l'étude que pour les autres patients du service. La sortie devrait avoir lieu le 3ème jour postopératoire si aucune complication ne survient. Un séjour prolongé à l'hôpital sera défini comme 10 jours après la chirurgie.

Visite ambulatoire postopératoire - suivi Les patients seront vus après leur visite ambulatoire postopératoire. Les investigateurs évalueront le bien-être du patient et s'assureront que tous les effets secondaires ou réactions indésirables au médicament dans l'essai sont enregistrés.

Suivi Les patients seront contactés par téléphone 12 mois après la chirurgie. Il n'y a pas d'autre suivi physique lié à l'étude des patients, car cela n'a aucune influence sur les critères d'évaluation. Les enquêteurs liront cependant les dossiers hospitaliers du patient après 12 mois pour voir si l'endoscopie thérapeutique a modifié l'évolution clinique du patient, c'est-à-dire si la stadification et le traitement oncologique sont modifiés du fait de l'intervention. Les patients reçoivent le programme postopératoire standard avec un suivi ambulatoire selon les recommandations du groupe danois de lutte contre le cancer colorectal (DCCG).

Piste 2 : patients porteurs de polypes adénomateux du côlon Procédures préopératoires - Prélèvements sanguins Le jour de l'endoscopie thérapeutique, des prélèvements sanguins d'étude sont effectués. Ils seront analysés selon les mêmes méthodes que les prélèvements sanguins préopératoires en Piste 1.

Procédures préopératoires - endoscopie thérapeutique La procédure de préparation de l'intestin et la sédation sont les mêmes que dans la piste 1. Des photos de la tumeur seront prises lors de l'endoscopie.

Avant de pulvériser l'hémicolon droit, des biopsies de la muqueuse macroscopiquement normale seront prélevées à au moins 10 cm par voie orale et anale du polype.

La procédure de pulvérisation est la même que dans la piste 1.

Procédures préopératoires - pathologie Trois des quatre biopsies de la muqueuse normale prises lors de l'endoscopie thérapeutique seront toutes directement fixées dans du formol tamponné PBS et incluses dans de la paraffine avant une évaluation microscopique et d'autres tests de biologie moléculaire ou immunologiques. Une biopsie de la muqueuse normale sera congelée immédiatement après le protocole local.

Résection Le jour de la résection, des échantillons de sang seront à nouveau prélevés. Ils seront analysés selon les mêmes méthodes que les prélèvements sanguins préopératoires. Lors de la résection muqueuse endoscopique, des biopsies du côlon sain seront réalisées : deux biopsies à 10 cm par voie orale et deux biopsies à 10 cm par voie anale du polype.

Procédures postopératoires - pathologie Trois des quatre biopsies de la muqueuse normale réalisées au cours de l'opération seront toutes fixées directement dans du formol tamponné PBS. Une biopsie de la muqueuse normale sera congelée immédiatement après le protocole local. La muqueuse réséquée avec l'adénome sera envoyée non fixée au service de pathologie du site, où l'évaluation macroscopique initiale est effectuée, la mesure du polype en trois dimensions. La muqueuse et les biopsies seront fixées avec du formol et seront coupées selon le protocole standard et incluses en paraffine avant l'évaluation microscopique et d'autres tests de biologie moléculaire ou immunologiques. L'évaluation histologique suivra le protocole standard.

Suivi Au jour postopératoire 14+/-2, un investigateur appellera le patient pour évaluer son bien-être et s'assurer que tous les événements secondaires ou réactions indésirables au médicament de l'essai sont enregistrés. Le suivi est comme dans la piste 1.

Les tissus FFPE archivés de patients atteints d'adénome du côlon Les blocs de tissus FPPE d'adénomes du côlon seront extraits des archives du Département de pathologie de l'hôpital universitaire de Zealand. Les blocs de tissus seront coupés selon le protocole standard. Ils seront analysés comme le tissu de la muqueuse réséquée des patients inclus dans la piste 2a.

Procédures de pathologie pour les deux pistes Les blocs de paraffine seront sectionnés en série. À chaque étape, la section 1 est colorée avec de l'hématoxyline et de l'éosine standard (H&E), la section 3 est colorée par immunohistochimie pour CD8 et CD3 (suivant le protocole local d'immunoscore), et la section 5 sera colorée pour CD68 (macrophages). Les sections 7, 9 et 11 seront analysées pour le biofilm bactérien à l'aide d'une sonde bactérienne PNA FISH générale. La section 13 sera préparée pour l'analyse PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) selon le protocole nanoString. Les sections restantes (2, 4, 6, 8, 10 et 12) restent non colorées et seront conservées à -80°C.

Procédures de microbiologie pour les deux pistes Dans cette étude, des échantillons de tissus seront analysés pour les bactéries et le biofilm en utilisant l'hybridation in situ par fluorescence et le séquençage du métagénome. Ces analyses seront effectuées au Costerton Biofilm Center.

Évaluations de l'innocuité Dans cette étude, les patients reçoivent les médicaments à l'étude en une dose unique standard de 800 mg de fosfomycine et 200 mg de métronidazole. La recommandation posologique générale pour les adultes traités par des perfusions de fosfomycine est de 6 g*3 par jour (chez les patients présentant une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine de 10 ml/min, la dose suggérée est de 1 g*2 par jour). La recommandation posologique générale pour le traitement par le métronidazole est de 1500 mg en une seule perfusion.

Échantillons sanguins Le prélèvement d'échantillons sanguins entraînera un certain inconfort et peut entraîner des ecchymoses sur le site. Un total de 8,5 ml sera prélevé sur les sites : hôpital universitaire de Zealand, Roskilde et hôpital Herlev (gel de 3,0 ml + tubes LiHep + tubes EDTA de 3,0 ml + tubes PAXgene Blood RNA de 2,5 ml). Un total de 11,5 ml sera prélevé sur le site : Zealand University Hospital, Køge (3,0 ml de gel + tubes LiHep + 3,0 ml de gel + tubes LiHep + 3,0 ml de tubes EDTA + 2,5 ml de tubes PAXgene Blood RNA).

Endoscopie thérapeutique :

Dans cette étude, une coloscopie complète est nécessaire pour administrer le médicament à l'étude à la muqueuse de l'hémicolon droit. De plus, pour évaluer l'effet du traitement antibiotique local, il est nécessaire de prélever des biopsies de la muqueuse saine, et si le patient est inclus dans la piste 1, également la tumeur cancéreuse du côlon. Quarante-huit-72 heures avant une coloscopie, le patient doit recevoir une préparation intestinale (15). Il existe des risques associés à une coloscopie : saignement intestinal, perforation intestinale, infection localisée, réaction indésirable aux sédatifs et infection intestinale généralisée. Parmi ceux-ci, les saignements intestinaux et les perforations intestinales iatrogènes sont les événements indésirables les plus importants associés à un taux de mortalité important et à la nécessité d'une intervention chirurgicale. Le risque de perforation intestinale accidentelle a été estimé à 0,85/1000 et le risque de saignement a été estimé à 1,64/1000 (16). Cependant, les complications sont moins fréquentes avec les coloscopies qui n'impliquent pas de polypectomie, comme cette étude. La coloscopie sera réalisée par un chirurgien spécialiste formé en clinique externe. Les patients incapables de recevoir des sédatifs en raison d'allergies ou de comorbidités connues ont déjà été exclus de la participation à l'étude.

Effets indésirables Pendant et après l'administration de fosfomycine et de métronidazole, tout effet indésirable ou maladie intercurrente sera rapporté. Les patients qui ont une allergie connue à la fosfomycine et/ou au métronidazole sont exclus de la participation à l'étude. Le traitement par le métronidazole est connu pour provoquer des réactions de type Antabuse (disulfiram) chez les patients qui continuent à boire de l'alcool. Les patients qui sont actuellement de gros buveurs sont exclus de la participation à l'étude. Les patients seront informés oralement de ne pas boire d'alcool à partir de la veille de l'endoscopie thérapeutique lors de la réunion d'inscription. Ces informations sont incluses dans les informations patient. Un résumé des caractéristiques des produits de la fosfomycine et du métronidazole servira de documents de référence dans l'évaluation des effets indésirables. Les investigateurs surveilleront les événements indésirables à partir du jour de l'intervention jusqu'au jour postopératoire 14 (environ 19 jours au total). La sécurité de l'intervention sera mesurée par les événements indésirables.

Tous les événements indésirables graves (EIG) seront enregistrés et signalés au promoteur par l'investigateur dans les 24 heures suivant l'enregistrement de l'événement. Tous les événements indésirables seront signalés à l'Agence danoise des médicaments et au comité d'éthique local dans un rapport annuel avec un rapport sur la sécurité des patients de l'essai. Toutes les réactions indésirables graves (SAR) seront signalées dans un rapport annuel accompagné d'un rapport sur la sécurité des patients à l'Agence danoise des médicaments. Tous les SAR seront évalués par le biais du résumé du produit s'ils constituent un éventuel effet indésirable grave inattendu suspecté (SUSAR). Les investigateurs sont chargés de signaler tout SUSAR mortel ou potentiellement mortel à l'Agence danoise des médicaments et au Comité d'éthique régional dès que possible et au plus tard 7 jours après avoir pris connaissance d'une telle réaction. Au plus tard 8 jours après la notification, l'Agence danoise des médicaments sera informée du suivi. Tous les autres SUSAR seront signalés à l'Agence danoise des médicaments et au comité d'éthique régional au plus tard 15 jours après que le promoteur et les investigateurs en auront pris connaissance. Le patient sera dans ces situations suivi jusqu'à la fin de la réaction, soit via la clinique externe de l'hôpital, soit via un contact avec le promoteur ou les investigateurs.

Considérations statistiques Les chercheurs prévoient d'inclure 14 patients consécutifs atteints d'un adénome du côlon droit et 14 patients consécutifs atteints d'une tumeur cancéreuse du côlon droit. L'essai se terminera à la dernière visite du dernier patient. La cohorte rétrospective de 28 patients atteints d'adénome du côlon (piste 2b) sera appariée 2:1 avec les 14 patients potentiels atteints d'adénome du côlon droit (piste 2a). Les enquêteurs estiment un taux d'abandon de 15 %. Par conséquent, l'inclusion s'arrêtera au 24ème patient entièrement évaluable. Il s'agit d'une étude d'intervention clinique de preuve de concept, et les chercheurs sont à notre connaissance le premier groupe à se pencher sur le traitement antibiotique local du biofilm chez les patients atteints d'un cancer du côlon ou d'un adénome du côlon. les enquêteurs s'attendent à ce que ce nombre de patients soit suffisant pour fournir l'expérience nécessaire à la mise en œuvre de la technique et constituer une base pour les études futures, y compris le calcul de la taille de leur échantillon.

Les données seront analysées à l'aide de statistiques non paramétriques ou de statistiques paramétriques selon la distribution des données. Les valeurs P <0,05 sont considérées comme significatives. La correction des comparaisons multiples sera effectuée si nécessaire. Des statistiques descriptives seront utilisées pour les caractéristiques de base. Une analyse principale en intention de traiter et une analyse selon le protocole seront effectuées, ainsi qu'une analyse de sensibilité standard. L'effet de toute donnée manquante sera évalué à l'aide d'analyses de sensibilité. Les données manquantes seront traitées par la création d'imputations cliniquement responsables. Les chercheurs se concentreront sur la découverte de signatures moléculaires à l'aide d'analyses supervisées (tests statistiques comme le test t ou le test de Wilcoxon) et d'analyses non supervisées comme l'ACP (analyse en composantes principales) et l'ICA (analyse en composantes indépendantes). Les statistiques seront réalisées en collaboration avec le biostatisticien Nicolas Derian.

Les patients inclus dans la piste 2a, qui sont diagnostiqués avec un cancer après l'évaluation pathologique postopératoire du polype, seront inclus dans l'analyse en intention de traiter.

Collecte des données et évaluation de la qualité Conformément à la loi danoise sur les données personnelles, les investigateurs demanderont l'approbation de cet essai auprès de l'Agence danoise de protection des données. Le traitement des données sera conforme à la loi sur le traitement des informations personnelles sensibles, au Règlement général sur la protection des données (RGPD) et à la Loi sur la protection des données. Les chercheurs demanderont également l'approbation de l'essai auprès du comité d'éthique de la recherche et de l'agence danoise des médicaments.

Les données de chaque patient seront enregistrées en continu et consignées dans des formulaires (CRF) préparés avant le début de l'essai. Lors de la réunion de recrutement, les enquêteurs utiliseront une feuille de travail papier pour les données de base et les critères d'inclusion/exclusion. Au cours de l'endoscopie thérapeutique, les enquêteurs utiliseront des feuilles de travail papier pour la collecte de données ; ensuite, les données seront saisies dans une base de données électronique à l'aide de la plate-forme Easytrial. Toutes les autres données seront enregistrées directement dans la base de données électronique Easytrial. Les feuilles de travail papier seront stockées identifiables dans une armoire verrouillée sur les sites de recherche respectifs. Toutes les données collectées auront une documentation source.

Les données seront stockées comme personnellement identifiables pendant 10 ans, après quoi elles seront supprimées le 1er février 2029. Les données seront stockées conformément au RGPD et chez Teamsite (stockage sécurisé des données).

Si un patient se retire de l'étude, les données recueillies seront rendues anonymes. Si le patient demande que les données collectées soient supprimées, cela sera fait.

Bonnes pratiques cliniques et évaluation de la qualité Cet essai est réalisé conformément à la loi danoise sur les médicaments §88 section 2 et à l'ordonnance sur les bonnes pratiques cliniques numéro 744 du 29 juin 2006. L'essai sera surveillé par une unité de bonnes pratiques cliniques (GCP) de la région de la capitale du Danemark. Les procédures existantes d'assurance et de contrôle de la qualité dans les études d'intervention seront suivies par un accord de suivi programmé au début, à mi-parcours et à la fin du projet. Lors de l'audit, de la surveillance et/ou de l'inspection de l'Agence danoise des médicaments, de l'unité GCP ou d'autres autorités compétentes, ceux-ci seront tous autorisés à accéder aux données et informations stockées.

Considérations éthiques L'étude est réalisée conformément à la déclaration d'Helsinki et à la loi danoise 593 du 14 juin 2011 sur les pratiques du comité d'éthique de la recherche concernant les essais de recherche en santé. Le projet a été approuvé par la direction du département, l'Agence danoise de protection des données (REG-010-2019), le Comité régional d'éthique de la recherche (numéro SJ-753) et l'Agence danoise des médicaments (2019-000131-51). L'étude est enregistrée auprès de l'EudraCT (numéro 2019-000131-51) et sera enregistrée sur www.clinicaltrials.gov. L'essai sera supervisé par l'unité GCP locale. Toute modification du protocole pouvant avoir un impact sur la conduite de l'étude, le bénéfice potentiel du patient ou pouvant affecter la sécurité du patient, y compris les changements d'objectifs de l'étude, la conception de l'étude, la population de patients, la taille des échantillons, les procédures de l'étude ou des aspects administratifs importants nécessitera un amendement formel au protocole. Un amendement sera approuvé par le groupe d'étude et nécessitera l'approbation du comité d'éthique ainsi que d'autres autorités avant sa mise en œuvre, le cas échéant.

L'étude sera menée au département de chirurgie, à l'hôpital Herlev et à l'hôpital universitaire de Zealand. Il contribuera à clarifier si l'antibiothérapie locale de la tumeur du côlon et de la muqueuse normale environnante a sa place dans le traitement du cancer du côlon et des adénomes du côlon.

Les patients de l'étude sont inclus après avoir reçu des informations orales et écrites et après avoir obtenu un consentement écrit. A tout moment, les patients peuvent retirer leur consentement sans altérer leur relation avec l'investigateur ou les médecins concernés et sans nuire à leur prise en charge au sein du Service. Tous les patients peuvent demander des informations complémentaires sur le projet au médecin responsable.

Les patients seront informés de toute information de santé supplémentaire trouvée dans l'étude.

Financement et assurance DMSc Ismail Gögenur (sponsor), MD Hans Raskov (investigateur), MD Mahdi Alamili (investigateur) et MD Astrid Bennedsen (investigatrice principale) ont initié ce projet. Les investigateurs et le promoteur n'ont aucun intérêt financier ou conflit d'intérêts dans cette étude. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) distribuera les médicaments d'essai et les coloscopes aux départements participants ainsi que couvrira les dépenses salariales du MD Hans Raskov et du MD Astrid Bennedsen et les frais de fonctionnement de l'essai . La source de financement n'a joué aucun rôle dans la conception de cette étude et n'aura aucun rôle lors de son exécution, de ses analyses, de l'interprétation des données ou de la décision de soumettre les résultats.

Les informations sur le financement externe sont incluses dans les informations écrites destinées aux patients.

Assurance Les patients sont couverts par l'assurance déjà existante pour les patients hospitalisés dans le service de chirurgie, l'hôpital Herlev et l'hôpital universitaire de Zealand (régime d'assurance des patients).

Publication des résultats de recherche Les résultats de recherche positifs, négatifs et non concluants seront publiés dans des revues internationales à comité de lecture. Le comité d'éthique de la recherche et l'agence danoise des médicaments seront informés dans les 90 jours lorsque le dernier patient aura eu la dernière visite, et un rapport final sera consigné dans les 12 mois dans la base de données EUDRA.

Au plus tard 12 mois après la fin de l'essai, un article comprenant les résultats obtenus sera soumis pour publication dans une revue à comité de lecture internationalement reconnue à fort impact. Les chercheurs s'attendent à obtenir trois publications de l'étude ; une publication de faisabilité avec une description détaillée des méthodes, une publication des résultats de l'intervention sur les patients atteints de cancer du côlon et une publication sur les patients atteints d'adénome du côlon. L'éligibilité à la paternité sera basée sur les directives du Comité international des éditeurs de revues médicales (ICMJE).