Preoperatiivinen endoskooppinen hoito fosfomysiinillä ja metronidatsolilla potilailla, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolensyöpä ja paksusuolen adenooma (MEFO-tutkimus) (MEFO)

Tausta Dysbioosilla ja tunnetuilla bakteeri-ajureilla on merkittävä rooli paksusuolensyövän karsinogeneesissä. Bakteeritekijöistä Fusobacterium nucleatum (FN) ja biofilmin muodostuminen paksusuolen epiteelin pinnalle katsotaan syöpää edistäviksi. Limakalvokerroksen lisääntynyt läpäisevyys ja tunkeutuvat bakteerit paksusuolen kryptoihin ja submukosaaliseen tilaan johtavat geneettisiin ja epigeneettisiin muutoksiin sekä immuunivasteisiin, jotka ovat kaikki tärkeitä onkogeenisiä tekijöitä. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu biofilmin muodostumista ja positiivista värjäytymistä FN:lle lähes kaikissa oikeanpuoleisissa paksusuolen syövissä ja adenoomissa. Kahdessa tutkimuksessa verrattiin bakteerien kasvua normaalissa limakalvossa potilailla, joilla oli adenooma tai ei. He löysivät erilaisen bakteerikoostumuksen normaalista limakalvosta kuin potilailla, joilla oli adenoomat, rikkauden, monimuotoisuuden ja bakteerikantojen suhteen, mikä osoittaa, että suoliston bakteerikoostumus voisi edistää adenoomien ja myöhemmin adenokarsinoomien kasvua.

Biofilmin ja kasvainten endoskooppinen preoperatiivinen paikallinen antibioottihoito johtaisi teoriassa kasvaimen massan vähenemiseen, limakalvokerroksen palautumiseen ja immuunivasteen normalisoitumiseen hoidetussa paksusuolen osassa. Antibiootin metronidatsolin suun kautta antamisen hiirille on jo osoitettu vähentävän kasvaimen kasvua (FN-positiiviset ksenograft-kasvaimet) sekä vähentävän kasvaimensisäistä FN:n runsautta.

Tutkittavat lääkkeet Tässä tutkimuksessa geeliä, joka sisältää antibiootteja fosfomysiiniä ja metronidatsolia, ruiskutetaan endoskooppisesti oikean hemikoolonin limakalvolle. Geeli valmistetaan paikan päällä yhdistämällä fosfomysiini- ja metronidatsoliliuoksia geelin muodostavaan kumiin.

Tutkimuksen tavoitteet Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää paikallisen fosfomysiini- ja metronidatsol-antibioottihoidon vaikutusta kasvaimen ominaisuuksiin ja paksusuolen biofilmiin potilailla, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolen syöpä tai oikeanpuoleinen paksusuolen adenooma.

Tutkimuksen suunnittelu Tämä tutkimus on kliininen interventiotutkimus. Se perustuu ei-satunnaistettuun koesuunnitelmaan, jossa on avoin yksittäinen ryhmätehtävä. Kasvaimen patologiasta riippuen on kaksi raitaa: raita 1, potilaat, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolensyöpä; raita 2a, potilaat, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolen adenooma. Interventio on terapeuttinen endoskopia, jossa antibiootteja fosfomysiiniä ja metronidatsolia ruiskutetaan koko oikeanpuoleiseen paksusuolen osaan umpisuolesta oikean paksusuolen taipumiseen geeliä muodostavassa seoksessa. Potilaat otetaan mukaan Herlevin sairaalan ja Zealand University Hospitalin kirurgiselta osastolta. Mukana on retrospektiivinen kohortti potilaista, joilla on paksusuolen adenooma, raita 2b.

Vaikutusparametrit Potilaille, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolen karsinooma ja/tai adenooma, tutkijat olettavat, että endoskooppinen, leikkausta edeltävä antibioottihoito oikeanpuoleisessa paksusuolessa fosfomysiiniä ja metronidatsolia sisältävällä geelin muodostavalla suihkeella johtaa paksusuolen epiteelin ja immuunivasteen normalisoitumiseen. sekä paksusuolen biofilmin muodostumisen väheneminen, jota usein havaitaan näillä potilailla.

Kokeen rakenne ja vastuut Päätutkija (Astrid Bennedsen) vastaa protokollan, tapausraporttilomakkeiden (CRF:n) valmistelusta, turvallisuustietojen seurantakomitean kokousten koordinoinnista sekä päätösten toimeenpanosta kokeen päivittäisessä toiminnassa. Päätutkija tekee yhdessä tutkijaryhmän kanssa CRF:ien seulonnan, rekrytoinnin, tiedonkeruun ja kirjoittamisen. Turvallisuustietojen seurantakomitea koostuu kolmesta jäsenestä ja on puolueeton. He tarkastelevat oikeudenkäynnin edistymistä ja turvallisuutta. Turvallisuustietojen seurantakomitean kokoukset pidetään kuuden kuukauden välein, mutta ylimääräinen kokous pidetään, jos kokeen aikana ilmenee vakavia haittatapahtumia tai muita vakavia vaaratilanteita. Kokeilua valvoo paikallinen GCP-yksikkö. Rahoituslähteellä ei ollut roolia tämän tutkimuksen suunnittelussa, eikä sillä ole roolia sen toteuttamisessa, analysoinnissa, tietojen tulkinnassa tai tulosten toimittamista koskevassa päätöksenteossa.

Lopetussäännöt Vakavien sivuvaikutusten tai haittatapahtumien sattuessa tietoja seurataan ja tutkimus keskeytetään, jos on näyttöä toimenpiteen ja tutkimuslääkkeiden turvallisuuden puutteesta. Mukana ovat paksusuolensyövän leikkaukseen liittyvät odottamattomat komplikaatiot.

Opintojakso Tässä tutkimuksessa on kaksi raitaa paksusuolen kasvaimen patologiasta riippuen. Kun epäillään paksusuolensyöpää, potilaat ohjataan kolonoskopiaan, jonka aikana otetaan biopsiat adenokarsinoomaan tai hyvänlaatuiseen patologiaan viittaavan patologian vahvistamiseksi. Siellä on retrospektiivinen raita 2b, josta tutkijat hakevat FFPE-adenoomakudosta jopa 28 satunnaiselta potilaalta, joille tehtiin endoskooppinen limakalvoresektio vuonna 2018. Koelääkkeet lasketaan - sekä kohde- että potilaskohtaisesti.

Osallistujien valinta ja ilmoittautuminen Peräkkäiset potilaat, joilla on endoskooppisesti diagnosoitu oikeanpuoleinen paksusuolen adenooma tai oikeanpuoleinen paksusuolensyöpäkasvain, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Tutkijat aikovat ottaa mukaan 14 paksusuolensyöpäpotilasta (raita 1) ja 14 potilasta, joilla on paksusuolen adenooma (raita 2a).

Myös 28 paksusuolen adenoomapotilasta otetaan mukaan takautuvasti (raita 2b). Tutkijat hakevat FFPE-kudosta resektoidusta limakalvosta, jossa on adenooma. Heille on tehty endoskooppinen limakalvoresektio vuonna 2018 Zealand University Hospitalin kirurgian osastolla.

Potilaiden rekrytointi tapahtuu peräkkäin tutkimuseettisen toimikunnan suositusten mukaisesti. Potilaat, jotka ovat oikeutettuja mukaan, saavat sekä suullista että kirjallista tietoa tutkimuksesta. Ilmoittautumistapaamisen päätteeksi potilas voi halutessaan allekirjoittaa tietoisen suostumuksen ja hänelle voidaan antaa myös harkintaan tarvittava aika (vähintään 24 tuntia). Tietoinen suostumus kirjoitetaan Tanskan lain mukaisesti. Potilaille ilmoitetaan, jos tutkimuksessa tapahtuu muutoksia, koska tämä saattaa vaikuttaa potilaan osallistumishalukkuuteen tai osallistuvien potilaiden turvallisuuteen. Hyväksytty asiakirja päivitetään vastaavasti.

Valmis koehenkilö

Valmistunut koehenkilö määritellään seuraavasti:

• Rata 1: potilas, jolle tehtiin terapeuttinen endoskopia ja jolle otettiin ennen leikkausta verinäytteitä leikkauspäivänä. Potilaan tutkimukseen liittyvää fyysistä seurantaa ei tehdä muuta kuin poliklinikkakäyntipäivän haastattelun (noin leikkauksen jälkeinen päivä 14).
• Rata 2a: potilas, jolle tehtiin terapeuttinen endoskopia ja jolle otettiin ennen leikkausta verinäytteitä leikkauspäivänä. Potilaiden tutkimukseen liittyvää fyysistä seurantaa ei tehdä muuta kuin puhelinhaastattelu 14. leikkauksen jälkeisenä päivänä.

Keskeyttämismenettely Keskeyttäminen ja vetäytyminen voi tapahtua milloin tahansa kirjallisesta suostumuksesta ennen leikkausta leikkauspäivän verinäytteeseen saakka, eikä sillä ole vaikutusta potilaan hoitoon.

Osallistuvat potilaat voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä. Tästä oikeudesta tiedotetaan potilaille Helsingin julistuksen mukaisesti.

Tutkija voi vetää potilaan pois, jos tutkija kokee potilaan turvallisuuden vaarantuneen tutkimukseen osallistumisen vuoksi. Siinä tapauksessa tutkijan tulee ilmoittaa potilaalle peruutuksen syy.

Potilaat, jotka peruuttavat suostumuksensa, saavat normaalia hoitoa. Peruuttamisen syy, jos se mainitaan, merkitään CRF:iin. Keskeytyneiden ja vetäytyneiden määrä raportoidaan. Tutkimuksesta vetäytyviltä potilailta ei kerätä enempää tietoja; Aiemmin kerätyt tiedot ovat kuitenkin osa lopullista data-analyysiä, ellei potilas erikseen pyydä kaikkien tietojen poistamista.

Tutkimusinterventiot ja -menettelyt Interventio Tämä on ei-satunnaistettu koe, jossa on avoin yksittäinen ryhmätehtävä. Interventio on yksittäinen terapeuttinen endoskopia, jonka aikana potilaan oikeaan paksusuolen osaan ruiskutetaan ennalta määrätty määrä kaksikomponenttiliuosta, joista toinen sisältää fosfomysiiniä ja metronidatsolia ja toinen purukumia, joka muodostaa geelin sekoittuessaan edellisen kanssa. Annon aikana nämä kaksi komponenttia toimitetaan kaksikanavaisen kolono-videoskoopin kautta. Geeli muodostuu suolen seinämään ja kiinnittyy limakalvoon.

Rata 1: paksusuolensyöpäpotilaat Preoperatiiviset toimenpiteet - verinäytteet Terapeuttisen endoskopiatutkimuksen päivänä otetaan verinäytteitä. Verinäytteistä analysoidaan hemoglobiini (Hb), leukosyytit ja erotusarvot, c-reaktiivinen proteiini (CRP), trombosyytit, albumiini, kreatiniini, arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR), transaminaasit, jotta saadaan perustiedot potilaista ja pystyy mukautumaan näihin muuttujiin monimuuttuja-analyyseissä. Verinäytteistä analysoidaan myös kasvainspesifiset markkerit: karsinoembryoninen antigeeni (CEA). Näytteet analysoidaan myös nCounter® PanCancer Immune Profiling Panelin (nanoString) avulla.

Preoperatiiviset toimenpiteet - terapeuttinen endoskopia Vähintään 24 tuntia sen jälkeen, kun potilas on antanut tietoisen suostumuksensa tutkimukseen, potilaalle annetaan suolistovalmisteet. Terapeuttinen endoskopia suoritetaan 48-72 tunnin kuluttua. Suolen valmistelutoimenpide noudattaa eri kohtien vakioohjeita suolen valmistelusta Picoprepia käyttämällä. Potilaalle tarjotaan rauhoitusta ennen endoskopiaa. Endoskopian aikana otetaan kuvia paksusuolesta.

Ennen oikeanpuoleisen hemikoolonin ruiskuttamista otetaan biopsiat kasvaimen keskus- ja perifeerisestä osasta ja biopsiat makroskooppisesti normaalista limakalvosta proksimaalisesta paksusuolesta vähintään 10 cm suun kautta ja anaalisesti kasvaimesta.

Proksimaaliseen paksusuoleen ruiskutetaan ennalta määrätty määrä tutkimuslääkettä kaksoissumutuskatetrin kautta sykkyräsuolesta oikeaan taipumaan käyttämällä videokolonoskopia. Tutkimuslääke sisältää fosfomysiiniä ja metronidatsolia, jotka sekoitetaan in situ Reponex Pharmaceuticals A/S:n puolesta valmistettujen geelin muodostavien komponenttien kanssa.

Preoperatiiviset toimenpiteet – patologia Jotkut terapeuttisen endoskopian aikana otetut biopsiat kiinnitetään suoraan fosfaattipuskuroituun (PBS-puskuroituun) formaliiniin ja upotetaan parafiiniin ennen mikroskooppista arviointia ja muita molekyylibiologisia tai immunologisia testejä. Yksi biopsia terveestä limakalvosta, yksi biopsia kasvainkeskuksesta ja yksi biopsia kasvaimen reuna-alueelta jäädytetään välittömästi paikallisen protokollan mukaisesti.

Leikkaus Leikkauspäivänä verinäytteitä otetaan uudelleen. Ne analysoidaan samoilla menetelmillä kuin preoperatiiviset verinäytteet. Tutkimukseen osallistuminen ei häiritse oikeanpuoleisen paksusuolen syöpää sairastavien potilaiden tavanomaista leikkausprotokollaa.

Leikkauksen jälkeiset toimenpiteet - patologia Resektoitu paksusuolen leike lähetetään kiinnittämättömänä patologian osastolle paikan päällä, jossa suoritetaan alustava makroskooppinen arviointi: kasvaimen mittaus, imusolmukkeiden arviointi jne. Yksi kudosnäyte terveestä limakalvosta, yksi kudosnäyte kasvainkeskuksesta ja yksi kudosnäyte kasvaimen reuna-alueelta jäädytetään välittömästi paikallisen protokollan mukaisesti. Hemikoloni kiinnitetään sitten formaliinilla. Parafiiniin upotetut kasvainnäytteet leikataan standardiprotokollan mukaisesti ennen mikroskooppista arviointia ja muita molekyylibiologisia tai immunologisia testejä. Histologinen arviointi suoritetaan vakioprotokollan mukaisesti.

Kotiuttaminen Kotiutuksen kriteerit ovat samat tutkimukseen osallistuneilla potilailla kuin muillakin osastolla olevilla potilailla. Kotiutuksen odotetaan tapahtuvan 3. leikkauksen jälkeisenä päivänä, jos komplikaatioita ei esiinny. Pitkäaikainen sairaalahoito määritellään 10 vuorokaudeksi leikkauksen jälkeen.

Leikkauksen jälkeinen avohoitokäynti - seuranta Potilaat nähdään leikkauksen jälkeisen avohoitokäynnin jälkeen. Tutkijat arvioivat potilaan hyvinvoinnin ja varmistavat, että tutkimuksessa lääkkeen mahdolliset sivuvaikutukset tai haittavaikutukset rekisteröidään.

Seuranta Potilaisiin ollaan yhteydessä puhelimitse 12 kuukauden kuluttua leikkauksesta. Potilaiden tutkimukseen liittyvää fyysistä jatkoseurantaa ei ole, koska sillä ei ole vaikutusta päätepisteisiin. Tutkijat kuitenkin lukevat potilaan sairaalatiedostot 12 kuukauden kuluttua nähdäkseen, onko terapeuttinen endoskopia muuttanut potilaan kliinistä kulkua, eli onko toimenpiteen vuoksi muutettu lavastusta ja onkologista hoitoa. Potilaat saavat tavanomaista postoperatiivista ohjelmaa ambulatorisella seurannalla Tanskan kolorektaalisyöpäryhmän (DCCG) suositusten mukaisesti.

Rata 2: potilaat, joilla on paksusuolen adenomatoottisia polyyppeja Preoperatiiviset toimenpiteet - verinäytteet Terapeuttisen endoskopian päivänä otetaan tutkimusverinäytteet. Ne analysoidaan samoilla menetelmillä kuin ennen leikkausta otetut verinäytteet radalla 1.

Preoperatiiviset toimenpiteet - terapeuttinen endoskopia Suolen valmistelutoimenpide ja sedaatio ovat samat kuin kohdassa 1. Kasvaimesta otetaan kuvia endoskopian aikana.

Ennen oikean hemikoolonin ruiskuttamista otetaan biopsiat makroskooppisesti normaalista limakalvosta vähintään 10 cm suun kautta ja anaalisesti polyypistä.

Ruiskutusmenettely on sama kuin kohdassa 1.

Preoperatiiviset toimenpiteet – patologia Kolme neljästä terapeuttisen endoskopian aikana otetusta normaalin limakalvon biopsiasta kiinnitetään suoraan PBS-puskuroituun formaliiniin ja upotetaan parafiiniin ennen mikroskooppista arviointia ja muita molekyylibiologisia tai immunologisia testejä. Yksi normaalin limakalvon biopsia jäädytetään välittömästi paikallisen protokollan mukaisesti.

Leikkaus Leikkauspäivänä verinäytteitä otetaan uudelleen. Ne analysoidaan samoilla menetelmillä kuin preoperatiiviset verinäytteet. Endoskooppisen limakalvoresektion aikana otetaan biopsia terveestä paksusuolesta: kaksi biopsiaa 10 cm suun kautta ja kaksi biopsiaa 10 cm anaalisesti polyypistä.

Leikkauksen jälkeiset toimenpiteet - patologia Kolme neljästä leikkauksen aikana otetusta normaalin limakalvon biopsiasta kiinnitetään suoraan PBS-puskuroituun formaliiniin. Yksi normaalin limakalvon biopsia jäädytetään välittömästi paikallisen protokollan mukaisesti. Resektoitu limakalvo adenoomalla lähetetään kiinnittämättömänä patologian osastolle paikalle, jossa suoritetaan alustava makroskooppinen arviointi, polyypin mittaus kolmiulotteisesti. Limakalvo ja biopsiat kiinnitetään formaliinilla ja leikataan standardiprotokollan mukaisesti ja upotetaan parafiiniin ennen mikroskooppista arviointia ja muita molekyylibiologisia tai immunologisia testejä. Histologinen arviointi suoritetaan vakioprotokollan mukaisesti.

Seuranta Leikkauksen jälkeisenä päivänä 14+/-2 tutkija soittaa potilaalle arvioidakseen potilaan vointia ja varmistaakseen, että tutkimuksessa lääkkeen mahdolliset sivutapahtumat tai haittavaikutukset rekisteröidään. Jatkotoimet ovat kuten radalla 1.

Arkistoitu FFPE-kudos potilailta, joilla on paksusuolen adenooma FPPE-kudoslohkot paksusuolen adenoomista haetaan Zealand University Hospitalin patologian laitoksen arkistosta. Kudoslohkot leikataan standardiprotokollan mukaisesti. Ne analysoidaan kudoksena kappaleeseen 2a kuuluvien potilaiden resektoidusta limakalvosta.

Patologiset toimenpiteet molemmille raiteille Parafiinilohkot jaetaan sarjaan. Kussakin vaiheessa osa 1 värjätään standardilla hematoksyliinillä ja eosiinilla (H&E), osa 3 värjätään immunohistokemiallisesti CD8:lle ja CD3:lle (noudattamalla paikallista immunoscore-protokollaa) ja osa 5 värjätään CD68:lla (makrofagit). Osat 7, 9 ja 11 analysoidaan bakteerien biofilmin varalta käyttämällä yleistä bakteeri-PNA FISH-koetinta. Osa 13 valmistellaan PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) -analyysiä varten nanoString-protokollaa noudattaen. Loput osat (2, 4, 6, 8, 10 ja 12) pysyvät värjäytymättöminä ja säilytetään -80 °C:ssa.

Mikrobiologiset menetelmät molemmille raiteille Tässä tutkimuksessa kudosnäytteistä analysoidaan bakteereja ja biofilmiä käyttämällä fluoresenssi in situ -hybridisaatiota ja metagenomisekvensointia. Nämä analyysit suoritetaan Costerton Biofilm Centerissä.

Turvallisuusarvioinnit Tässä tutkimuksessa potilaille annetaan tutkimuslääkkeitä tavallisena kerta-annoksena 800 mg fosfomysiiniä ja 200 mg metronidatsolia. Yleinen annossuositus aikuisille, joita hoidetaan fosfomysiini-infuusioilla, on 6 g*3 vuorokaudessa (potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja kreatiniinipuhdistuma 10 ml/min, ehdotettu annos on 1 g*2 vuorokaudessa). Metronidatsolihoidon yleinen annossuositus on 1500 mg kertainfuusiona.

Verinäytteet Verinäytteiden ottaminen aiheuttaa epämukavuutta ja saattaa aiheuttaa mustelmien syntymisen paikan päällä. Yhteensä 8,5 ml otetaan paikoissa: Zealand University Hospital, Roskilde ja Herlev Hospital (3,0 ml geeliä + LiHep-putkia + 3,0 ml EDTA-putkia + 2,5 ml PAXgene Blood RNA -putkia). Yhteensä 11,5 ml otetaan paikan päällä: Zealand University Hospital, Køge (3,0 ml geeliä + LiHep-putkia + 3,0 ml geeliä + LiHep-putkia + 3,0 ml EDTA-putkia + 2,5 ml PAXgene Blood RNA -putkia).

Terapeuttinen endoskopia:

Tässä tutkimuksessa täydellinen kolonoskopia on tarpeen tutkimuslääkkeen toimittamiseksi oikean hemikoolonin limakalvolle. Paikallisen antibioottihoidon vaikutuksen arvioimiseksi on myös otettava biopsiat terveestä limakalvosta ja jos potilas kuuluu 1. ryhmään, myös paksusuolen syöpäkasvaimesta. 48-72 tuntia ennen kolonoskopiaa potilaalle on annettava suolistovalmiste (15). Kolonoskopiaan liittyy riskejä: suolen verenvuoto, suolen perforaatio, paikallinen infektio, rauhoittavien lääkkeiden haittavaikutukset ja yleistynyt suolitulehdus. Näistä suolen verenvuoto ja iatrogeeninen suolen perforaatio ovat merkittävimmät haittatapahtumat, jotka liittyvät merkittävään kuolleisuuteen ja kirurgisten toimenpiteiden tarpeeseen. Tahattoman suolen perforaation riskiksi on arvioitu 0,85/1000 ja verenvuotoriskiksi 1,64/1000 (16). Komplikaatiot ovat kuitenkin vähemmän yleisiä kolonoskopioissa, joihin ei liity polypektomiaa, kuten tämä tutkimus. Kolonoskopian suorittaa koulutettu erikoiskirurgi poliklinikalla. Potilaat, joita ei voida saada rauhoittumaan tunnettujen allergioiden tai muiden sairauksien vuoksi, on jo suljettu pois tutkimuksesta.

Haittatapahtumat Fosfomysiinin ja metronidatsolin annon aikana ja sen jälkeen raportoidaan kaikki haittatapahtumat tai välilliset sairaudet. Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia fosfomysiinille ja/tai metronidatsolille, suljetaan pois tutkimuksesta. Metronidatsolihoidon tiedetään aiheuttavan Antabusen (disulfiraamin) kaltaisia ​​reaktioita potilailla, jotka jatkavat alkoholin käyttöä. Potilaat, jotka juovat tällä hetkellä runsaasti alkoholia, suljetaan tutkimukseen osallistumisen ulkopuolelle. Potilaita ohjeistetaan suullisesti olemaan juomatta alkoholia terapeuttista endoskopiaa edeltävänä päivänä ilmoittautumiskokouksen aikana. Nämä tiedot sisältyvät potilastietoihin. Fosfomysiinin ja metronidatsolin tuoteominaisuuksien yhteenveto toimii viiteasiakirjoina arvioitaessa haittavaikutuksia. Tutkijat seuraavat haittatapahtumia interventiopäivästä leikkauksen jälkeiseen päivään 14 (yhteensä noin 19 päivää). Intervention turvallisuutta mitataan haittatapahtumilla.

Tutkija rekisteröi kaikki vakavat haittatapahtumat (SAE) ja raportoi ne sponsorille 24 tunnin kuluessa tapahtuman tallentamisesta. Kaikista haittatapahtumista ilmoitetaan Tanskan lääkevirastolle ja paikalliselle eettiselle komitealle vuosiraportissa, joka sisältää raportin tutkimuksen potilasturvallisuudesta. Kaikki vakavat haittavaikutukset (SAR) raportoidaan vuosiraportissa yhdessä potilasturvallisuusraportin kanssa Tanskan lääkevirastolle. Kaikki SAR arvioidaan valmisteyhteenvedon perusteella, jos ne ovat mahdollinen epäilty odottamaton vakava haittavaikutus (SUSAR). Tutkijat ovat vastuussa siitä, että kaikki tappavat tai hengenvaaralliset epäilyttävät vakavat vakavat haittavaikutukset on raportoitava Tanskan lääkevirastolle ja alueelliselle eettiselle komitealle mahdollisimman pian ja viimeistään 7 päivän kuluttua siitä, kun tällaisesta reaktiosta on saatu tieto. Tanskan lääkevirastolle ilmoitetaan seurannasta viimeistään 8 päivän kuluttua raportoinnista. Kaikista muista epäilyttävästä vakavasta haittavaikutuksesta ilmoitetaan Tanskan lääkevirastolle ja alueelliselle eettiselle toimikunnalle viimeistään 15 päivän kuluttua siitä, kun toimeksiantaja ja tutkijat ovat vastaanottaneet tiedon. Potilasta seurataan näissä tilanteissa, kunnes reaktio on päättynyt joko sairaalan poliklinikan kautta tai ottamalla yhteyttä toimeksiantajaan tai tutkijoihin.

Tilastolliset näkökohdat Tutkijat aikovat ottaa mukaan 14 peräkkäistä potilasta, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolen adenooma, ja 14 peräkkäistä potilasta, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolensyöpäkasvain. Tutkimus päättyy viimeisen potilaan viimeiseen käyntiin. Retrospektiivinen kohortti, jossa on 28 potilasta, joilla on paksusuolen adenooma (raita 2b), verrataan 2:1 mahdollisiin 14 potilaaseen, joilla on oikeanpuoleinen paksusuolen adenooma (raita 2a). Tutkijat arvioivat 15 prosentin keskeyttämisasteen. Siksi sisällyttäminen päättyy 24. täysin arvioitavaan potilaaseen. Tämä on kliininen konseptin interventiotutkimus, ja tutkijat ovat tietojemme mukaan ensimmäinen ryhmä, joka tutkii biofilmin paikallista antibioottihoitoa potilailla, joilla on paksusuolensyöpä tai paksusuolen adenooma. tutkijat odottavat tämän potilaiden määrän riittävän tarjoamaan tarvittavan kokemuksen tekniikan käyttöönotosta ja muodostamaan perustan tuleville tutkimuksille, mukaan lukien otoskoon laskelma.

Tiedot analysoidaan käyttämällä ei-parametrista tilastoa tai parametrista tilastoa tietojen jakautumisesta riippuen. P-arvoja <0,05 pidetään merkittävinä. Useiden vertailujen korjaus suoritetaan tarvittaessa. Perusominaisuuksissa käytetään kuvaavia tilastoja. Suoritetaan sekä pääasiallinen hoitotarkoitus-analyysi että protokollakohtainen analyysi sekä standardi herkkyysanalyysi. Puuttuvien tietojen vaikutus arvioidaan herkkyysanalyyseillä. Puuttuvat tiedot käsitellään luomalla kliinisesti vastuullisia imputaatioita. Tutkijat keskittyvät molekyylien allekirjoitusten löytämiseen käyttämällä valvottuja analyysejä (tilastotestit, kuten t-testi tai Wilcoxon-testi) ja valvomattomia analyysejä, kuten PCA (pääkomponenttianalyysi) ja ICA (riippumaton komponenttianalyysi). Tilastot tehdään yhteistyössä biostatistikon Nicolas Derianin kanssa.

Raidan 2a potilaat, joilla on diagnosoitu syöpä polyypin postoperatiivisen patologisen arvioinnin jälkeen, otetaan mukaan hoitoaikomusanalyysiin.

Tiedonkeruu ja laadun arviointi Tanskan henkilötietoja koskevan lain mukaisesti tutkijat pyytävät Tanskan tietosuojavirastolta hyväksyntää tälle oikeudenkäynnille. Tietoja käsitellään arkaluonteisten henkilötietojen käsittelystä annetun lain, yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) ja tietosuojalain mukaisesti. Tutkijat hakevat myös hyväksyntää tutkimukselle tutkimuseettiseltä komitealta ja Tanskan lääkevirastolta.

Jokaisen potilaan tiedot tallennetaan jatkuvasti ja kirjoitetaan lomakkeisiin (CRF), jotka on laadittu ennen tutkimuksen alkamista. Rekrytointikokouksen aikana tutkijat käyttävät paperiarkkia perustietojen ja sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien laatimiseen. Terapeuttisen endoskopian aikana tutkijat käyttävät paperiarkkeja tiedonkeruuseen; myöhemmin tiedot syötetään sähköiseen tietokantaan Easytrial-alustan avulla. Kaikki muut tiedot tallennetaan suoraan sähköiseen Easytrial-tietokantaan. Paperiset työarkit säilytetään tunnistettavissa olevassa lukitussa kaapissa vastaavilla tutkimuspaikoilla. Kaikilla kerätyillä tiedoilla on lähdedokumentaatio.

Tietoja säilytetään henkilökohtaisesti tunnistettavissa olevina 10 vuotta, jonka jälkeen ne poistetaan 1.2.2029. Tiedot säilytetään GDPR:n mukaisesti ja Teamsite-sivustolla (turvallinen tietojen tallennus).

Jos potilas vetäytyy tutkimuksesta, kerätyt tiedot anonymisoidaan. Jos potilas pyytää kerättyjen tietojen poistamista, tämä tehdään.

Hyvä kliininen käytäntö ja laadun arviointi Tämä tutkimus suoritetaan Tanskan lääkelain §88 §:n 2 ja hyvän kliinisen käytännön määräyksen nro 744, 29.6.2006, mukaisesti. Koetta valvoo hyvän kliinisen käytännön (GCP) yksikkö, Tanskan pääkaupunkialue. Interventiotutkimusten olemassa olevia laadunvarmistus- ja valvontamenettelyjä noudatetaan aikataulun mukaisella seurantasopimuksella hankkeen alussa, puolivälissä ja lopussa. Tanskan lääkeviraston, GCP-yksikön tai muiden asiaankuuluvien viranomaisten suorittaman auditoinnin, valvonnan ja/tai tarkastuksen yhteydessä näille kaikille annetaan asiaankuuluva pääsy tallennettuihin tietoihin.

Eettiset näkökohdat Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen ja Tanskan 14. kesäkuuta 2011 annetun lain 593 mukaisesti tutkimuseettisen komitean käytännöistä terveystutkimusten kokeissa. Hankkeen ovat hyväksyneet osaston johto, Tanskan tietosuojavirasto (REG-010-2019), alueellinen tutkimuksen etiikkakomitea (numero SJ-753) ja Tanskan lääkevirasto (2019-000131-51). Tutkimus on rekisteröity EudraCT:ssä (numero 2019-000131-51) ja se rekisteröidään osoitteessa www.clinicaltrials.gov. Kokeilua valvoo paikallinen GCP-yksikkö. Kaikki tutkimussuunnitelman muutokset, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen suorittamiseen, potilaalle mahdollisesti koituvaan hyötyyn tai potilaan turvallisuuteen, mukaan lukien muutokset tutkimuksen tavoitteissa, tutkimuksen suunnittelussa, potilasjoukossa, otoskokoissa, tutkimusmenettelyissä tai merkittävissä hallinnollisissa näkökohdissa pöytäkirjan muodollinen muutos. Muutoksesta sovitaan opintoryhmässä ja se tarvitsee eettisen toimikunnan sekä tarvittaessa muiden viranomaisten hyväksynnän ennen käyttöönottoa.

Tutkimus suoritetaan kirurgisella osastolla, Herlevin sairaalassa ja Zealand University Hospitalissa. Se auttaa selventämään, onko paksusuolen kasvaimen ja ympäröivän normaalin limakalvon paikallisella antibioottihoidolla sijaa paksusuolen syövän ja paksusuolen adenoomien hoidossa.

Tutkimuspotilaat otetaan mukaan suullisen ja kirjallisen tiedon saatuaan ja kirjallisen suostumuksen saatuaan. Potilaat voivat milloin tahansa peruuttaa suostumuksensa heikentämättä suhdettaan tutkijaan tai lääkäreihin ja heikentämättä heidän hoitoaan osastolla. Kaikki potilaat voivat pyytää lisätietoja hankkeesta kliinisesti vastuussa olevalta lääkäriltä.

Potilaille ilmoitetaan kaikista tutkimuksessa löydetyistä terveystiedoista.

Rahoitus ja vakuutus DMSc Ismail Gögenur (sponsori), MD Hans Raskov (tutkija), MD Mahdi Alamili (tutkija) ja MD Astrid Bennedsen (päätutkija) aloittivat tämän projektin. Tutkijoilla ja toimeksiantajalla ei ole taloudellisia etuja tai eturistiriitoja tässä tutkimuksessa. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) jakaa koelääkkeet ja kolonoskoopit osallistuville osastoille sekä kattaa lääketieteen tohtori Hans Raskovin ja lääketieteen tohtori Astrid Bennedsenin palkkakulut sekä kokeen juoksevat kulut. . Rahoituslähteellä ei ollut roolia tämän tutkimuksen suunnittelussa, eikä sillä ole roolia sen toteuttamisessa, analysoinnissa, tietojen tulkinnassa tai tulosten toimittamista koskevassa päätöksenteossa.

Tiedot ulkopuolisesta rahoituksesta sisältyvät potilaiden kirjallisiin tietoihin.

Vakuutus Potilaat kattavat jo olemassa olevat sairaalapotilaiden vakuutukset kirurgisessa osastossa, Herlevin sairaalassa ja Zealand University Hospitalissa (Patient Insurance Scheme).

Tutkimustulosten julkaiseminen Positiivisia, negatiivisia ja epäselviä tutkimustuloksia julkaistaan ​​kansainvälisissä vertaisarvioiduissa julkaisuissa. Tutkimuseettiselle toimikunnalle ja Tanskan lääkevirastolle ilmoitetaan 90 päivän kuluessa, milloin viimeinen potilas on käynyt viimeksi, ja loppuraportti raportoidaan 12 kuukauden kuluessa EUDRA-tietokantaan.

Viimeistään 12 kuukauden kuluttua kokeen päättymisestä artikkeli, joka sisältää saadut tulokset, toimitetaan julkaistavaksi kansainvälisesti tunnustettuun vertaisarvioituun julkaisuun, jolla on suuri vaikutus. Tutkijat odottavat saavansa kolme julkaisua tutkimuksesta; toteutettavuusjulkaisu, jossa on yksityiskohtainen kuvaus menetelmistä, julkaisu paksusuolensyöpäpotilaiden interventiotuloksista ja julkaisu paksusuolen adenoomapotilaista. Tekijäkelpoisuus perustuu kansainvälisen lääketieteellisten lehtien toimittajien komitean (ICMJE) ohjeisiin.