Tratamento endoscópico pré-operatório com fosfomicina e metronidazol em pacientes com câncer de cólon direito e adenoma de cólon (estudo MEFO) (MEFO)

Antecedentes A disbiose e os drivers bacterianos conhecidos desempenham um papel significativo na carcinogênese do câncer colorretal. Entre os condutores bacterianos, o Fusobacterium nucleatum (FN) e a formação de biofilme na superfície do epitélio colônico são considerados pró-carcinogênicos. O aumento da permeabilidade da camada mucosa e as bactérias invasoras nas criptas colônicas e no espaço submucoso resultam em alterações genéticas e epigenéticas, juntamente com respostas imunes que são fatores oncogênicos importantes. Estudos clínicos encontraram formação de biofilme e coloração positiva para FN em quase todos os cânceres e adenomas do cólon direito. Dois estudos compararam o crescimento bacteriano na mucosa normal de pacientes com e sem adenoma. Eles encontraram uma composição diferente de bactérias na mucosa normal de pacientes com adenomas em termos de riqueza, diversidade e cepas bacterianas, indicando assim que a composição bacteriana no intestino poderia contribuir para o crescimento de adenomas e, posteriormente, adenocarcinomas.

O tratamento antibiótico local pré-operatório endoscópico do biofilme e dos tumores resultaria teoricamente em diminuição da massa tumoral, recuperação da camada mucosa e normalização da resposta imune na seção tratada do cólon. A administração oral do antibiótico metronidazol em camundongos já demonstrou diminuir o crescimento do tumor (tumores de xenoenxerto FN-positivo), bem como uma diminuição na abundância de FN intratumoral.

Medicamentos em Investigação Neste estudo, um gel contendo os antibióticos fosfomicina e metronidazol será pulverizado por via endoscópica na mucosa do hemícron direito. O gel será preparado no local combinando soluções de fosfomicina e metronidazol com uma goma gelificante.

Objetivos do estudo O objetivo deste estudo é investigar o efeito do tratamento antibiótico local com fosfomicina e metronidazol nas características tumorais e no biofilme colônico em pacientes com câncer de cólon direito ou adenomas de cólon direito.

Desenho do estudo Este estudo é um estudo de intervenção de prova de conceito clínico. Baseia-se em um desenho de ensaio não randomizado com uma atribuição de grupo único de rótulo aberto. Existem duas faixas dependendo da patologia do tumor: faixa 1, pacientes com câncer de cólon direito; faixa 2a, pacientes com adenoma do cólon direito. A intervenção é uma endoscopia terapêutica em que os antibióticos fosfomicina e metronidazol são pulverizados em toda a seção do cólon direito, desde o ceco até a dobra do cólon direito em uma mistura formadora de gel. Os pacientes serão incluídos no departamento cirúrgico do Herlev Hospital e do Zealand University Hospital. Haverá uma coorte retrospectiva de paciente com adenoma de cólon, faixa 2b.

Parâmetros de efeito Para pacientes com carcinomas e/ou adenomas do cólon direito, os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento antibiótico pré-operatório endoscópico no cólon direito com um spray formador de gel contendo fosfomicina e metronidazol resultará na normalização do epitélio colônico e na resposta imune bem como uma redução na formação de biofilme colônico frequentemente observada nesses pacientes.

Estrutura e responsabilidades do ensaio A investigadora principal (Astrid Bennedsen) é responsável pela preparação do protocolo, dos Formulários de Relato de Caso (CRFs), pela coordenação de todas as reuniões do comitê de monitoramento de dados de segurança, bem como pela implementação de decisões nas operações diárias do ensaio. Juntamente com uma equipe de co-investigadores, o investigador principal fará a triagem, recrutamento, coleta de dados e redação dos CRFs. O comitê de monitoramento de dados de segurança é composto por três membros e será imparcial. Eles farão uma visão geral do progresso e da segurança do teste. As reuniões do comitê de monitoramento de dados de segurança ocorrerão a cada seis meses, mas uma reunião extra será realizada em caso de eventos adversos graves ou quaisquer outros incidentes graves durante o estudo. O julgamento será monitorado por uma unidade GCP local. A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho deste estudo e não terá nenhum papel durante sua execução, análises, interpretação dos dados ou decisão de envio de resultados.

Regras de interrupção Em caso de efeitos colaterais graves ou eventos adversos, os dados serão monitorados e o estudo interrompido se houver alguma evidência de falta de segurança em relação à intervenção e aos medicamentos do estudo. Estão incluídas complicações inesperadas em relação à cirurgia de câncer de cólon.

Curso de estudo Este estudo tem duas vertentes, dependendo da patologia do tumor do cólon. Quando há suspeita de câncer de cólon, os pacientes são encaminhados para uma colonoscopia durante a qual biópsias são feitas para confirmar a patologia indicando adenocarcinoma ou patologia benigna. Há uma trilha retrospectiva 2b, onde os investigadores irão recuperar tecido de adenoma FFPE de até 28 pacientes aleatórios operados com ressecção endoscópica da mucosa em 2018. Os medicamentos experimentais serão contabilizados - tanto por centro quanto por paciente.

Seleção e inscrição dos participantes Pacientes consecutivos com adenomas do cólon direito diagnosticados endoscopicamente ou tumores de câncer do cólon direito serão elegíveis para inclusão no estudo. Os investigadores planejam incluir 14 pacientes com câncer de cólon (faixa 1) e 14 pacientes com adenoma de cólon (faixa 2a).

Além disso, 28 pacientes com adenoma de cólon serão incluídos retrospectivamente (faixa 2b). Os investigadores irão recuperar o tecido FFPE da mucosa ressecada com adenoma. Eles tiveram a ressecção endoscópica da mucosa realizada em 2018 no Departamento de Cirurgia do Hospital Universitário da Zelândia.

O recrutamento dos pacientes será feito de forma consecutiva de acordo com as recomendações do Comitê de Ética em Pesquisa. Os pacientes elegíveis para inclusão receberão informações orais e escritas sobre o estudo. No final da reunião de inscrição, o paciente pode assinar o consentimento informado, se desejar, e também pode receber o tempo necessário para consideração (pelo menos 24 horas). O consentimento informado será escrito de acordo com a lei dinamarquesa. Os pacientes serão informados se ocorrer alguma alteração no estudo, pois isso pode influenciar a vontade do paciente em participar ou a segurança dos pacientes participantes. O documento aprovado será atualizado de acordo.

Uma pessoa de teste concluída

Uma pessoa de teste concluída é definida como:

• Faixa 1: um paciente que recebeu a endoscopia terapêutica e teve amostras de sangue pré-operatórias coletadas no dia da operação. Além da entrevista no dia da consulta ambulatorial (aproximadamente no 14º dia pós-operatório), não há mais acompanhamento físico do paciente relacionado ao estudo.
• Faixa 2a: um paciente que recebeu a endoscopia terapêutica e teve amostras de sangue pré-operatórias coletadas no dia da operação. Além da entrevista por telefone no 14º dia de pós-operatório, não há mais acompanhamento físico dos pacientes relacionado ao estudo.

Abandono do procedimento Desistentes e desistências podem ocorrer a qualquer momento, desde o consentimento por escrito até a coleta de sangue pré-operatória no dia da operação, e não terão qualquer influência no tratamento do paciente.

Os pacientes participantes podem se retirar do estudo a qualquer momento por qualquer motivo. Os pacientes serão informados deste direito de acordo com a Declaração de Helsinque.

O investigador pode retirar pacientes se sentir que a segurança do paciente está comprometida pela participação no estudo. Nesse caso, o investigador deve informar o paciente sobre o motivo da desistência.

Os pacientes que retirarem seu consentimento receberão tratamento padrão. A razão, se declarada, para a retirada será anotada nos CRFs. O número de desistências e desistências será informado. Nenhum dado adicional será coletado dos pacientes que se retirarem do estudo; no entanto, os dados coletados anteriormente farão parte da análise final dos dados, a menos que o paciente solicite especificamente que todos os dados sejam excluídos.

Intervenções e procedimentos do estudo Intervenção Este é um estudo não randomizado com uma atribuição de grupo único de rótulo aberto. A intervenção é uma única endoscopia terapêutica durante a qual a seção do cólon direito do paciente será pulverizada com um volume predeterminado de duas soluções componentes, uma contendo fosfomicina e metronidazol, a outra contendo uma goma que forma um gel ao se misturar com a primeira. Durante a administração, os dois componentes serão entregues através de um colonovideoscópio de canal duplo. O gel se formará na parede do intestino e aderirá à mucosa.

Trilha 1: pacientes com câncer de cólon Procedimentos pré-operatórios - amostras de sangue No dia do estudo de endoscopia terapêutica, amostras de sangue são coletadas. As amostras de sangue são analisadas para hemoglobina (Hb), leucócitos e contagens diferenciais, proteína c-reativa (CRP), trombócitos, albumina, creatinina, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), transaminases para ter informações de linha de base sobre os pacientes e ser capaz de ajustar para essas variáveis ​​nas análises multivariadas. Amostras de sangue também serão analisadas para marcadores tumorais específicos: antígeno carcinoembrionário (CEA). As amostras também são analisadas por meio do nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).

Procedimentos pré-operatórios - endoscopia terapêutica Pelo menos 24 horas após o paciente ter dado consentimento informado para participar do estudo, o paciente receberá uma preparação intestinal. Após 48-72 horas será realizada a endoscopia terapêutica. O procedimento de preparação intestinal seguirá as diretrizes padrão de diferentes locais de preparação intestinal usando Picoprep. O paciente será oferecido para ser sedado antes da endoscopia. Fotos do cólon serão tiradas durante a endoscopia.

Antes de pulverizar o hemicólon direito, serão feitas biópsias da parte central e periférica do tumor e biópsias da mucosa macroscopicamente normal no cólon proximal a pelo menos 10 cm oral e anal do tumor.

O cólon proximal será pulverizado com um volume predeterminado da medicação do estudo através de um cateter de pulverização dupla do íleo até a flexão direita usando um videocolonoscópio. A medicação do estudo contém fosfomicina e metronidazol, que são misturados in situ com os componentes formadores de gel formulados em nome da Reponex Pharmaceuticals A/S.

Procedimentos pré-operatórios - patologia Algumas biópsias feitas durante a endoscopia terapêutica serão todas diretamente fixadas em formalina tamponada com fosfato (tamponada com PBS) e embebidas em parafina antes da avaliação microscópica e outros testes biológicos moleculares ou imunológicos serem realizados. Uma biópsia da mucosa saudável, uma biópsia do centro do tumor e uma biópsia da periferia do tumor serão congeladas imediatamente seguindo o protocolo local.

Operação No dia da cirurgia, amostras de sangue serão coletadas novamente. Eles serão analisados ​​usando os mesmos métodos das amostras de sangue pré-operatórias. A inclusão no estudo não interfere no protocolo cirúrgico padrão para pacientes com câncer de cólon direito.

Procedimentos pós-operatórios - patologia A secção do cólon ressecado será enviada sem fixação para o Departamento de Patologia do local, onde é realizada a avaliação macroscópica inicial: medição do tumor, avaliação dos gânglios linfáticos, etc. Uma amostra de tecido da mucosa saudável, uma amostra de tecido do centro do tumor e uma amostra de tecido da periferia do tumor serão congeladas imediatamente seguindo o protocolo local. O hevírgula será então fixado em formalina. As amostras de tumor embebidas em parafina serão cortadas de acordo com o protocolo padrão antes da avaliação microscópica e outros testes biológicos moleculares ou imunológicos são realizados. A avaliação histológica seguirá o protocolo padrão.

Alta Os critérios de alta são os mesmos para os pacientes incluídos no estudo e para os demais pacientes da enfermaria. Espera-se que a alta ocorra no 3º dia de pós-operatório, caso não surjam complicações. Uma internação prolongada será definida como 10 dias após a cirurgia.

Consulta ambulatorial pós-operatória - acompanhamento Os pacientes serão atendidos após a consulta ambulatorial pós-operatória. Os investigadores avaliarão o bem-estar do paciente e garantirão que quaisquer efeitos colaterais ou reações adversas ao medicamento no estudo sejam registrados.

Acompanhamento Os pacientes serão contatados por telefone 12 meses após a cirurgia. Não há mais acompanhamento físico dos pacientes relacionado ao estudo, pois não tem influência nos desfechos. Os investigadores, no entanto, lerão os arquivos hospitalares do paciente após 12 meses para verificar se a endoscopia terapêutica mudou o curso clínico do paciente, ou seja, se o estadiamento e o tratamento oncológico foram alterados por causa do procedimento. Os pacientes estão recebendo o programa pós-operatório padrão com acompanhamento ambulatorial de acordo com as recomendações do Grupo Dinamarquês de Câncer Colorretal (DCCG).

Trilha 2: pacientes com pólipos adenomatosos do cólon Procedimentos pré-operatórios - amostras de sangue No dia da endoscopia terapêutica, amostras de sangue do estudo são coletadas. Eles serão analisados ​​pelos mesmos métodos que as amostras de sangue pré-operatórias na Faixa 1.

Procedimentos pré-operatórios - endoscopia terapêutica O procedimento de preparação intestinal e sedação são os mesmos da Faixa 1. Fotos do tumor serão tiradas durante a endoscopia.

Antes de pulverizar o hemicólon direito, serão feitas biópsias da mucosa macroscopicamente normal a pelo menos 10 cm por via oral e anal do pólipo.

O procedimento de pulverização é o mesmo da Pista 1.

Procedimentos pré-operatórios - patologia Três das quatro biópsias da mucosa normal realizadas durante a endoscopia terapêutica serão todas diretamente fixadas em formalina tamponada com PBS e embebidas em parafina antes da avaliação microscópica e outros testes biológicos moleculares ou imunológicos serem realizados. Uma biópsia da mucosa normal será congelada imediatamente seguindo o protocolo local.

Ressecção No dia da ressecção, amostras de sangue serão colhidas novamente. Eles serão analisados ​​pelos mesmos métodos das amostras de sangue pré-operatórias. Durante a ressecção endoscópica da mucosa, serão feitas biópsias do cólon saudável: duas biópsias de 10 cm por via oral e duas biópsias de 10 cm por via anal do pólipo.

Procedimentos pós-operatórios - patologia Três das quatro biópsias da mucosa normal feitas durante a operação serão todas fixadas diretamente em formalina tamponada com PBS. Uma biópsia da mucosa normal será congelada imediatamente seguindo o protocolo local. A mucosa ressecada com o adenoma será encaminhada não fixada para o Departamento de Patologia do local, onde é feita a avaliação macroscópica inicial, mensuração do pólipo em três dimensões. A mucosa e as biópsias serão fixadas com formalina, e serão cortadas de acordo com o protocolo padrão e embebidas em parafina antes da avaliação microscópica e outros testes de biologia molecular ou imunológica. A avaliação histológica seguirá o protocolo padrão.

Acompanhamento No dia 14+/-2 pós-operatório, um investigador ligará para o paciente para avaliar o bem-estar do paciente e para garantir que quaisquer eventos colaterais ou reações adversas ao medicamento no estudo sejam registrados. O Acompanhamento é como na Faixa 1.

Tecido FFPE arquivado de pacientes com adenoma do cólon Blocos de tecido FPPE de adenomas do cólon serão recuperados do arquivo do Departamento de Patologia do Hospital Universitário da Zelândia. Os blocos de tecido serão cortados de acordo com o protocolo padrão. Serão analisados ​​como o tecido da mucosa ressecada dos pacientes incluídos na trilha 2a.

Procedimentos patológicos para ambas as faixas Os blocos de parafina serão seccionados em série. Em cada etapa, a seção 1 é corada com hematoxilina e eosina padrão (H&E), a seção 3 é corada imuno-histoquimicamente para CD8 e CD3 (seguindo o protocolo de imunoscore local) e a seção 5 será corada para CD68 (macrófagos). As seções 7, 9 e 11 serão analisadas para biofilme bacteriano usando uma sonda geral bacteriana PNA FISH. A seção 13 será preparada para a análise do PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) seguindo o protocolo nanoString. As seções restantes (2, 4, 6, 8, 10 e 12) permanecem sem coloração e serão mantidas a -80°C.

Procedimentos de microbiologia para ambas as faixas Neste estudo, amostras de tecido serão analisadas para bactérias e biofilme usando hibridização in situ por fluorescência e sequenciamento de metagenoma. Essas análises serão realizadas no Costerton Biofilm Center.

Avaliações de segurança Neste estudo, os pacientes recebem os medicamentos do estudo em uma dose única padrão de 800 mg de fosfomicina e 200 mg de metronidazol. A diretriz geral de dosagem para adultos tratados com infusões de fosfomicina é de 6 g*3 por dia (em pacientes com insuficiência renal e depuração de creatinina de 10 ml/min, a dose sugerida é de 1 g*2 por dia). A diretriz geral de dosagem para o tratamento com metronidazol é de 1.500 mg em infusão única.

Amostras de sangue A coleta de amostras de sangue resultará em algum desconforto e pode causar hematomas no local. Um total de 8,5mL será coletado nos locais: Zealand University Hospital, Roskilde e Herlev Hospital (3,0 mL de Gel + Tubos LiHep + 3,0 mL de Tubos de EDTA + 2,5 mL de PAXgene Blood RNA Tubes). Um total de 11,5 mL será coletado no local: Zealand University Hospital, Køge (3,0 mL de Gel + LiHep Tubes + 3,0 mL de Gel + LiHep Tubes + 3,0 mL de EDTA Tubes + 2,5 mL de PAXgene Blood RNA Tubes).

Endoscopia Terapêutica:

Neste estudo, uma colonoscopia completa é necessária para administrar a medicação do estudo na mucosa do hemicrólon direito. Além disso, para avaliar o efeito do tratamento antibiótico local, é necessário fazer biópsias da mucosa saudável e, se o paciente estiver incluído na faixa 1, também o tumor de câncer de cólon. Quarenta e oito a 72 horas antes de uma colonoscopia, o paciente precisa receber uma preparação intestinal (15). Existem riscos associados à colonoscopia: sangramento intestinal, perfuração intestinal, infecção localizada, reação adversa aos sedativos e infecção intestinal generalizada. Destes, sangramento intestinal e perfuração intestinal iatrogênica são os eventos adversos mais proeminentes associados a uma taxa de mortalidade significativa e à necessidade de intervenção cirúrgica. O risco de perfuração intestinal acidental foi estimado em 0,85/1.000, e o risco de sangramento foi estimado em 1,64/1.000 (16). No entanto, as complicações são menos comuns em colonoscopias que não envolvem polipectomia, como neste estudo. A colonoscopia será realizada por um cirurgião especialista treinado no ambulatório. Os pacientes que não podem ser sedados devido a alergias ou comorbidades conhecidas já foram excluídos da participação no estudo.

Eventos adversos Durante e após a administração de fosfomicina e metronidazol, quaisquer eventos adversos ou doenças intercorrentes serão relatados. Pacientes com alergia conhecida à fosfomicina e/ou metronidazol são excluídos da participação no estudo. Sabe-se que o tratamento com metronidazol causa reações do tipo Antabuse (disulfiram) em pacientes que continuam a consumir álcool. Os pacientes que atualmente bebem muito são excluídos da participação no estudo. Os pacientes serão instruídos oralmente a não ingerir bebidas alcoólicas desde o dia anterior à endoscopia terapêutica durante a reunião de inscrição. Esta informação está incluída nas informações do paciente. Um resumo das características do produto de fosfomicina e metronidazol funcionará como documentos de referência na avaliação de efeitos adversos. Os investigadores monitorarão os eventos adversos desde o dia da intervenção até o 14º dia pós-operatório (aproximadamente 19 dias no total). A segurança da intervenção será medida por eventos adversos.

Todos os eventos adversos graves (SAE) serão registrados e relatados ao patrocinador pelo investigador dentro de 24 horas após o registro do evento. Todos os eventos adversos serão relatados à Agência Dinamarquesa de Medicamentos e ao Comitê de Ética local em um relatório anual com um relatório sobre a segurança do paciente no estudo. Todas as reações adversas graves (SAR) serão relatadas em um relatório anual junto com um relatório sobre a segurança do paciente para a Agência Dinamarquesa de Medicamentos. Todas as SAR serão julgadas através do resumo do produto se forem uma possível suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR). Os investigadores são responsáveis ​​por relatar todos os SUSAR letais ou com risco de vida à Agência Dinamarquesa de Medicamentos e ao Comitê de Ética regional o mais rápido possível e no máximo 7 dias após o recebimento do conhecimento de tal reação. O mais tardar 8 dias após a notificação, a Agência Dinamarquesa de Medicamentos será informada do acompanhamento. Todos os outros SUSAR serão relatados à Agência Dinamarquesa de Medicamentos e ao Comitê de Ética regional no prazo máximo de 15 dias após o conhecimento ter sido recebido pelo patrocinador e pelos investigadores. Nessas situações, o paciente será acompanhado até que a reação termine, seja por meio do ambulatório do hospital ou por contato com o patrocinador ou os investigadores.

Considerações estatísticas Os investigadores planejam incluir 14 pacientes consecutivos com adenoma de cólon direito e 14 pacientes consecutivos com tumor de câncer de cólon direito. O estudo terminará na última visita do último paciente. A coorte retrospectiva de 28 pacientes com adenoma do cólon (faixa 2b) será pareada 2:1 com os 14 pacientes prospectivos com adenoma do cólon direito (faixa 2a). Os investigadores estimam uma taxa de abandono de 15%. Portanto, a inclusão terminará no 24º paciente totalmente avaliável. Este é um estudo de intervenção de prova de conceito clínico e os investigadores são, até onde sabemos, o primeiro grupo a investigar o tratamento antibiótico local do biofilme em pacientes com câncer de cólon ou adenoma de cólon. os investigadores esperam que esse número de pacientes seja suficiente para fornecer a experiência necessária na implementação da técnica e formar uma base para estudos futuros, incluindo o cálculo do tamanho da amostra.

Os dados serão analisados ​​usando estatísticas não paramétricas ou estatísticas paramétricas, dependendo da distribuição dos dados. Valores de P <0,05 são considerados significativos. A correção para comparações múltiplas será realizada, se necessário. Estatísticas descritivas serão usadas para características de linha de base. Serão realizadas uma análise de intenção de tratar principal e uma análise por protocolo, juntamente com uma análise de sensibilidade padrão. O efeito de quaisquer dados ausentes será avaliado com análises de sensibilidade. Os dados ausentes serão abordados com a criação de imputações clinicamente responsáveis. Os investigadores se concentrarão na descoberta de assinaturas moleculares usando análises supervisionadas (testes estatísticos como teste t ou teste de Wilcoxon) e análises não supervisionadas como PCA (análise de componentes principais) e ICA (análise de componentes independentes). As estatísticas serão realizadas em colaboração com o bioestatístico Nicolas Derian.

Os pacientes incluídos na faixa 2a, diagnosticados com câncer após a avaliação patológica pós-operatória do pólipo, serão incluídos na análise de intenção de tratar.

Coleta de dados e avaliação de qualidade De acordo com a lei dinamarquesa sobre dados pessoais, os investigadores buscarão a aprovação para este estudo da Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados. O tratamento de dados será feito de acordo com a lei sobre processamento de informações pessoais sensíveis, o Regulamento Geral de Proteção de Dados (GDPR) e a Lei de Proteção de Dados. Os investigadores também buscarão a aprovação para o estudo do Comitê de Ética em Pesquisa e da Agência Dinamarquesa de Medicamentos.

Os dados de cada paciente serão registrados continuamente e escritos em formulários (CRF) preparados antes do início do estudo. Durante a reunião de recrutamento, os investigadores usarão uma folha de trabalho para dados de base e critérios de inclusão/exclusão. Durante a endoscopia terapêutica, os investigadores usarão planilhas para coleta de dados; posteriormente os dados serão inseridos em um banco de dados eletrônico utilizando a plataforma Easytrial. Todos os outros dados serão registrados diretamente no banco de dados eletrônico Easytrial. As planilhas de trabalho serão armazenadas de forma identificável em um armário trancado nos respectivos locais de pesquisa. Todos os dados coletados terão documentação de origem.

Os dados serão armazenados como pessoalmente identificáveis ​​por 10 anos, após os quais serão excluídos em 1º de fevereiro de 2029. Os dados serão armazenados em conformidade com o GDPR e no Teamsite (armazenamento seguro de dados).

Se um paciente desistir do estudo, os dados coletados serão anonimizados. Se o paciente solicitar que os dados coletados sejam excluídos, isso será feito.

Boas práticas clínicas e avaliação de qualidade Este estudo é realizado de acordo com a Lei Dinamarquesa de Medicamentos §88 seção 2 e a ordem de boas práticas clínicas número 744 de 29 de junho de 2006. O estudo será monitorado por uma unidade de Boas Práticas Clínicas (GCP), Capital Region of Denmark. Os procedimentos existentes de garantia e controle de qualidade nos estudos de intervenção serão seguidos por meio de um acordo de monitoramento programado no início, meio e final do projeto. Na auditoria, monitoramento e/ou inspeção da Agência Dinamarquesa de Medicamentos, unidade GCP ou de outras autoridades relevantes, todos terão acesso relevante aos dados e informações armazenados.

Considerações éticas O estudo é realizado de acordo com a Declaração de Helsinki e a lei dinamarquesa 593 de 14 de junho de 2011 sobre as práticas do Comitê de Ética em Pesquisa em relação aos ensaios de pesquisa em saúde. O projeto foi aprovado pela gerência do departamento, pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (REG-010-2019), pelo Comitê Regional de Ética em Pesquisa (número SJ-753) e pela Agência Dinamarquesa de Medicamentos (2019-000131-51). O estudo está registrado no EudraCT (número 2019-000131-51) e será registrado em www.clinicaltrials.gov. O julgamento será monitorado pela Unidade GCP local. Qualquer modificação do protocolo que possa impactar na condução do estudo, benefício potencial do paciente ou afetar a segurança do paciente, incluindo mudanças nos objetivos do estudo, desenho do estudo, população de pacientes, tamanho da amostra, procedimentos do estudo ou aspectos administrativos significativos exigirá uma emenda formal ao protocolo. Uma alteração será acordada pelo grupo de estudo e precisará da aprovação do Comitê de Ética, bem como de outras autoridades antes da implementação, se adequado.

O estudo será realizado no Departamento Cirúrgico, Herlev Hospital e Zealand University Hospital. Contribuirá para esclarecer se o tratamento antibiótico local do tumor de cólon e da mucosa normal circundante tem lugar no tratamento de câncer de cólon e adenomas de cólon.

Os pacientes do estudo são incluídos após terem recebido informações orais e escritas e após a obtenção do consentimento por escrito. A qualquer momento, os pacientes podem retirar o seu consentimento sem prejudicar a sua relação com o investigador ou com os médicos envolvidos e sem prejudicar o seu tratamento no Serviço. Todos os pacientes podem solicitar mais informações sobre o projeto ao médico responsável clínico.

Os pacientes serão informados de qualquer informação de saúde adicional encontrada no estudo.

Financiamento e seguro DMSc Ismail Gögenur (patrocinador), MD Hans Raskov (investigador), MD Mahdi Alamili (investigador) e MD Astrid Bennedsen (investigadora principal) iniciaram este projeto. Os investigadores e o patrocinador não têm interesses financeiros ou conflitos de interesse neste estudo. A Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) distribuirá os medicamentos do estudo e colonoscópios aos departamentos participantes, bem como cobrirá as despesas salariais do MD Hans Raskov e da MD Astrid Bennedsen e os custos operacionais do estudo . A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho deste estudo e não terá nenhum papel durante sua execução, análises, interpretação dos dados ou decisão de envio de resultados.

As informações sobre financiamento externo estão incluídas nas informações escritas para os pacientes.

Seguro Os pacientes estão cobertos pelo seguro já existente para pacientes hospitalizados no Departamento Cirúrgico, Hospital Herlev e Hospital Universitário da Zelândia (Plano de Seguro do Paciente).

Publicação dos resultados da pesquisa Os resultados positivos, negativos e inconclusivos da pesquisa serão publicados em revistas internacionais revisadas por pares. O Comitê de Ética em Pesquisa e a Agência Dinamarquesa de Medicamentos serão informados dentro de 90 dias quando o último paciente tiver feito a última visita, e um relatório final será relatado dentro de 12 meses no banco de dados da EUDRA.

O mais tardar 12 meses após o término do ensaio, um artigo incluindo os resultados obtidos será submetido para publicação em uma revista internacionalmente reconhecida e de alto impacto. Os pesquisadores esperam obter três publicações do estudo; uma publicação de viabilidade com uma descrição detalhada dos métodos, uma publicação dos resultados da intervenção em pacientes com câncer de cólon e uma publicação em pacientes com adenoma de cólon. A elegibilidade para autoria será baseada nas diretrizes do Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE).