Przedoperacyjne leczenie endoskopowe fosfomycyną i metronidazolem u pacjentów z prawostronnym rakiem jelita grubego i gruczolakiem jelita grubego (badanie MEFO) (MEFO)

Wstęp Dysbioza i znane czynniki bakteryjne odgrywają znaczącą rolę w kancerogenezie raka jelita grubego. Wśród czynników bakteryjnych za czynniki prorakotwórcze uważa się Fusobacterium nucleatum (FN) oraz powstawanie biofilmu na powierzchni nabłonka okrężnicy. Zwiększona przepuszczalność błony śluzowej i inwazyjne bakterie w kryptach okrężnicy i przestrzeni podśluzówkowej powodują zmiany genetyczne i epigenetyczne wraz z odpowiedziami immunologicznymi, które są ważnymi czynnikami onkogennymi. Badania kliniczne wykazały powstawanie biofilmu i pozytywne barwienie FN w prawie wszystkich rakach i gruczolakach prawostronnej okrężnicy. W dwóch badaniach porównano wzrost bakterii w prawidłowej błonie śluzowej pacjentów z gruczolakiem i bez gruczolaka. Odkryli inny skład bakterii w normalnej błonie śluzowej niż u pacjentów z gruczolakami pod względem bogactwa, różnorodności i szczepów bakteryjnych, co wskazuje, że skład bakterii w jelicie może przyczyniać się do wzrostu gruczolaków, a następnie gruczolakoraków.

Endoskopowe, przedoperacyjne miejscowe leczenie biofilmu i guzów antybiotykami mogłoby teoretycznie skutkować zmniejszeniem masy guza, odbudową warstwy śluzówki i normalizacją odpowiedzi immunologicznej w leczonym odcinku okrężnicy. Wykazano już, że doustne podawanie antybiotyku metronidazolu myszom zmniejsza wzrost guza (nowotwory ksenoprzeszczepowe FN-dodatnie), jak również zmniejsza obfitość FN wewnątrz guza.

Badane produkty lecznicze W tym badaniu żel zawierający antybiotyki fosfomycynę i metronidazol zostanie rozpylony endoskopowo na błonę śluzową prawej hemicolon. Żel zostanie przygotowany na miejscu poprzez połączenie roztworów fosfomycyny i metronidazolu z żelującą gumą.

Cel pracy Celem pracy jest ocena wpływu antybiotykoterapii miejscowej fosfomycyną i metronidazolem na charakterystykę guza i biofilm okrężnicy u chorych na raka okrężnicy prawostronnej lub gruczolaka okrężnicy prawostronnej.

Projekt badania To badanie jest klinicznym badaniem interwencyjnym potwierdzającym słuszność koncepcji. Opiera się na nierandomizowanym projekcie próbnym z otwartym przydziałem do jednej grupy. Istnieją dwie ścieżki w zależności od patologii guza: ścieżka 1, pacjenci z prawostronnym rakiem okrężnicy; ścieżka 2a, pacjenci z prawostronnym gruczolakiem okrężnicy. Interwencja polega na endoskopii terapeutycznej, podczas której antybiotyki fosfomycyna i metronidazol są rozpylane na prawą część okrężnicy od jelita ślepego do prawego zagięcia okrężnicy w mieszaninie tworzącej żel. Pacjenci zostaną włączeni z oddziału chirurgicznego szpitala Herlev i szpitala uniwersyteckiego w Zelandii. Będzie retrospektywna kohorta pacjentów z gruczolakiem okrężnicy, ścieżka 2b.

Parametry efektu W przypadku pacjentów z prawostronnym rakiem okrężnicy i/lub gruczolakami badacze wysuwają hipotezę, że endoskopowa, przedoperacyjna antybiotykoterapia prawej okrężnicy za pomocą tworzącego żel aerozolu zawierającego fosfomycynę i metronidazol spowoduje normalizację nabłonka okrężnicy i odpowiedź immunologiczną, co jak również zmniejszenie tworzenia się biofilmu w okrężnicy, często obserwowane u tych pacjentów.

Struktura i obowiązki badania Główny badacz (Astrid Bennedsen) jest odpowiedzialny za przygotowanie protokołu, formularzy opisów przypadków (CRF), koordynację wszelkich spotkań komitetu monitorującego dane dotyczące bezpieczeństwa oraz wdrażanie decyzji w codziennej działalności badania. Wraz z zespołem współbadaczy, główny badacz przeprowadzi kontrolę, rekrutację, gromadzenie danych i pisanie CRF. Komitet monitorujący dane dotyczące bezpieczeństwa składa się z trzech członków i będzie bezstronny. Omówią postępy i bezpieczeństwo procesu. Posiedzenia komitetu monitorującego dane dotyczące bezpieczeństwa będą odbywać się co pół roku, ale dodatkowe posiedzenie odbędzie się w przypadku wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych lub innych poważnych incydentów podczas badania. Próba będzie monitorowana przez lokalną jednostkę GCP. Źródło finansowania nie odegrało żadnej roli w projektowaniu tego badania i nie będzie odgrywać żadnej roli podczas jego wykonywania, analiz, interpretacji danych lub decyzji o przesłaniu wyników.

Zasady przerwania badania W przypadku wystąpienia poważnych skutków ubocznych lub zdarzeń niepożądanych dane będą monitorowane, a badanie zatrzymane, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na brak bezpieczeństwa w odniesieniu do interwencji i badanych leków. Uwzględniono nieoczekiwane powikłania związane z operacją raka okrężnicy.

Przebieg badania Niniejsze badanie ma dwie ścieżki w zależności od patologii guza jelita grubego. Przy podejrzeniu raka okrężnicy pacjenci kierowani są na kolonoskopię, podczas której pobierane są biopsje w celu potwierdzenia patologii wskazującej na gruczolakoraka lub łagodną patologię. Istnieje retrospektywna ścieżka 2b, w której badacze pobiorą tkankę gruczolaka FFPE od maksymalnie 28 losowych pacjentów operowanych endoskopową resekcją błony śluzowej w 2018 roku. Leki próbne zostaną uwzględnione — zarówno w odniesieniu do ośrodka, jak i pacjenta.

Selekcja i rekrutacja uczestników Kolejni pacjenci z rozpoznanymi endoskopowo gruczolakami okrężnicy prawostronnej lub guzami raka okrężnicy prawostronnej będą kwalifikowani do włączenia do badania. Badacze planują włączyć 14 pacjentów z rakiem okrężnicy (ścieżka 1) i 14 pacjentów z gruczolakiem okrężnicy (ścieżka 2a).

Również 28 pacjentów z gruczolakiem okrężnicy zostanie włączonych retrospektywnie (ścieżka 2b). Badacze pobiorą tkankę FFPE z wyciętego gruczolaka z błoną śluzową. W 2018 roku na Klinice Chirurgii Szpitala Uniwersyteckiego w Zelandii wykonano u nich endoskopową resekcję błony śluzowej.

Rekrutacja pacjentów odbywać się będzie sukcesywnie, zgodnie z zaleceniami Komisji Etyki Badań. Pacjenci kwalifikujący się do włączenia otrzymają zarówno ustne, jak i pisemne informacje o badaniu. Pod koniec spotkania rejestracyjnego pacjent może podpisać świadomą zgodę, jeśli sobie tego życzy, i może również otrzymać czas potrzebny na rozważenie (co najmniej 24 godziny). Świadoma zgoda zostanie sporządzona zgodnie z prawem duńskim. Pacjenci zostaną poinformowani, jeśli wystąpią jakiekolwiek zmiany w badaniu, ponieważ może to wpłynąć na chęć pacjenta do udziału lub bezpieczeństwo uczestniczących pacjentów. Zatwierdzony dokument zostanie odpowiednio zaktualizowany.

Ukończona osoba testowa

Ukończona osoba testowa jest zdefiniowana jako:

• Ścieżka 1: pacjent, który otrzymał endoskopię terapeutyczną i miał przedoperacyjne pobranie krwi w dniu operacji. Poza wywiadem w dniu wizyty ambulatoryjnej (około 14 dnia po operacji) nie ma dalszej kontroli fizycznej pacjenta związanej z badaniem.
• Ścieżka 2a: pacjent, który otrzymał endoskopię terapeutyczną i miał przedoperacyjne pobranie krwi w dniu operacji. Poza wywiadem telefonicznym w 14. dniu po operacji nie ma dalszych fizycznych obserwacji pacjentów związanych z badaniem.

Procedura rezygnacji Rezygnacja i rezygnacja mogą nastąpić w dowolnym momencie od pisemnej zgody do przedoperacyjnego pobrania krwi w dniu operacji i nie będą miały żadnego wpływu na leczenie pacjenta.

Uczestniczący pacjenci mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie z dowolnego powodu. Pacjenci zostaną poinformowani o tym prawie zgodnie z Deklaracją Helsińską.

Badacz może wycofać pacjentów, jeśli uważa, że ​​udział w badaniu zagraża bezpieczeństwu pacjenta. W takim przypadku badacz musi poinformować pacjenta o przyczynie wycofania się.

Pacjenci, którzy wycofają zgodę, otrzymają standardowe leczenie. Powód wycofania, jeśli zostanie podany, zostanie odnotowany w CRF. Liczba rezygnacji i wycofań zostanie zgłoszona. Żadne dalsze dane nie będą gromadzone od pacjentów wycofających się z badania; jednak wcześniej zebrane dane będą częścią ostatecznej analizy danych, chyba że pacjent wyraźnie zażąda usunięcia wszystkich danych.

Interwencje i procedury badawcze Interwencja Jest to nierandomizowane badanie z otwartym przydziałem do jednej grupy. Interwencja to pojedyncza endoskopia terapeutyczna, podczas której prawy odcinek jelita grubego pacjenta zostanie spryskany określoną objętością roztworów dwuskładnikowych, z których jeden zawiera fosfomycynę i metronidazol, a drugi gumę, która po zmieszaniu tworzy żel. Podczas podawania dwa składniki będą podawane przez dwukanałowy wideoskop do kolonoskopii. Żel utworzy się na ścianie jelita i przylgnie do błony śluzowej.

Ścieżka 1: pacjenci z rakiem jelita grubego Czynności przedoperacyjne - pobranie krwi W dniu badania endoskopii terapeutycznej pobierana jest próbka krwi. Próbki krwi są analizowane pod kątem hemoglobiny (Hb), leukocytów i liczby różnicowej, białka c-reaktywnego (CRP), trombocytów, albuminy, kreatyniny, szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR), aminotransferaz w celu uzyskania podstawowych informacji o pacjentach i w stanie dostosować się do tych zmiennych w analizach wielowymiarowych. Próbki krwi będą również analizowane pod kątem markerów specyficznych dla nowotworu: antygenu rakowo-płodowego (CEA). Próbki są również analizowane za pomocą panelu profilowania immunologicznego nCounter® PanCancer (nanoString).

Czynności przedoperacyjne - endoskopia terapeutyczna Co najmniej 24 godziny po wyrażeniu przez pacjenta świadomej zgody na udział w badaniu, pacjent otrzyma preparat jelita. Po 48-72 godzinach nastąpi endoskopia terapeutyczna. Procedura przygotowania jelita będzie zgodna ze standardowymi wytycznymi różnych ośrodków dotyczącymi przygotowania jelita przy użyciu Picoprep. Przed endoskopią pacjentowi zostanie zaproponowana sedacja. Zdjęcia okrężnicy zostaną wykonane podczas endoskopii.

Przed opryskiem prawego hemicolon, biopsje zostaną pobrane z centralnej i obwodowej części guza oraz biopsje z makroskopowo prawidłowej błony śluzowej w proksymalnej części okrężnicy, co najmniej 10 cm ustnie i odbytowo od guza.

Proksymalna część okrężnicy zostanie spryskana z góry określoną objętością badanego leku przez cewnik z podwójnym rozpyleniem od jelita krętego do prawego zgięcia za pomocą kolonoskopu wideo. Badany lek zawiera fosfomycynę i metronidazol, które miesza się in situ ze składnikami żelotwórczymi opracowanymi na zlecenie Reponex Pharmaceuticals A/S.

Procedury przedoperacyjne - patologia Niektóre biopsje pobrane podczas endoskopii terapeutycznej zostaną bezpośrednio utrwalone w formalinie buforowanej fosforanami (buforowanej PBS) i zatopione w parafinie przed oceną mikroskopową i wykonaniem dalszych testów biologii molekularnej lub immunologicznych. Jedna biopsja ze zdrowej błony śluzowej, jedna biopsja z centrum guza i jedna biopsja z obwodu guza zostaną zamrożone natychmiast zgodnie z lokalnym protokołem.

Operacja W dniu operacji ponownie zostaną pobrane próbki krwi. Zostaną one przeanalizowane przy użyciu tych samych metod, co przedoperacyjne próbki krwi. Włączenie do badania nie koliduje ze standardowym protokołem chirurgicznym dla pacjentów z prawostronnym rakiem jelita grubego.

Postępowanie pooperacyjne - patologia Wycięty wycinek okrężnicy zostanie przesłany w stanie nieutrwalonym do Oddziału Patologii w ośrodku, gdzie wykonywana jest wstępna ocena makroskopowa: pomiar guza, ocena węzłów chłonnych itp. Jedna próbka tkanki ze zdrowej błony śluzowej, jedna próbka tkanki z centrum guza i jedna próbka tkanki z obwodu guza zostaną zamrożone natychmiast zgodnie z lokalnym protokołem. Półkropek zostanie następnie utrwalony w formalinie. Próbki guza zatopione w parafinie zostaną pocięte zgodnie ze standardowym protokołem przed oceną mikroskopową i wykonaniem dalszych testów biologii molekularnej lub immunologicznych. Ocena histologiczna będzie zgodna ze standardowym protokołem.

Wypisanie Kryteria wypisu są takie same dla pacjentów włączonych do badania, jak i dla innych pacjentów na oddziale. Oczekuje się, że wypisanie nastąpi w 3. dobie pooperacyjnej, jeśli nie wystąpią żadne powikłania. Przedłużony pobyt w szpitalu będzie definiowany jako 10 dni po operacji.

Ambulatoryjna wizyta pooperacyjna - obserwacja Pacjenci będą przyjmowani po ambulatoryjnej wizycie pooperacyjnej. Badacze ocenią stan pacjenta i upewnią się, że wszelkie skutki uboczne lub działania niepożądane leku biorącego udział w badaniu zostały zarejestrowane.

Kontynuacja Pacjenci będą kontaktowani telefonicznie 12 miesięcy po operacji. Nie ma dalszej fizycznej obserwacji pacjentów związanej z badaniem, ponieważ nie ma to wpływu na punkty końcowe. Śledczy zapoznają się jednak z aktami szpitalnymi pacjenta po 12 miesiącach, aby sprawdzić, czy endoskopia terapeutyczna zmieniła przebieg kliniczny pacjenta, tj. Chorzy objęci są standardowym programem pooperacyjnym z obserwacją ambulatoryjną zgodnie z zaleceniami Duńskiej Grupy ds. Raka Jelita Grubego (DCCG).

Ścieżka 2: pacjenci z polipami gruczolakowatymi jelita grubego Czynności przedoperacyjne - pobieranie krwi W dniu endoskopii terapeutycznej pobierane są próbki krwi do badań. Zostaną one przeanalizowane tymi samymi metodami, co przedoperacyjne próbki krwi na ścieżce 1.

Procedury przedoperacyjne - endoskopia terapeutyczna Procedura przygotowania jelita i sedacja są takie same jak w Ścieżce 1. Podczas endoskopii zostaną wykonane zdjęcia guza.

Przed opryskiem prawego hemicolon biopsje z makroskopowo prawidłowej błony śluzowej zostaną pobrane co najmniej 10 cm ustnie i odbytowo od polipa.

Procedura opryskiwania jest taka sama jak w przypadku Ścieżki 1.

Procedury przedoperacyjne - patologia Trzy z czterech biopsji normalnej błony śluzowej pobrane podczas endoskopii terapeutycznej zostaną bezpośrednio utrwalone w formalinie buforowanej PBS i zatopione w parafinie przed oceną mikroskopową i wykonaniem dalszych testów biologii molekularnej lub immunologicznych. Jedna biopsja normalnej błony śluzowej zostanie zamrożona natychmiast zgodnie z lokalnym protokołem.

Resekcja W dniu resekcji zostaną ponownie pobrane próbki krwi. Zostaną one przeanalizowane tymi samymi metodami, co przedoperacyjne próbki krwi. Podczas endoskopowej resekcji błony śluzowej zostaną pobrane biopsje zdrowej okrężnicy: dwie biopsje 10 cm ustnie i dwie biopsje 10 cm analnie od polipa.

Procedury pooperacyjne - patologia Trzy z czterech biopsji normalnej błony śluzowej pobranej podczas operacji zostaną utrwalone bezpośrednio w formalinie buforowanej PBS. Jedna biopsja normalnej błony śluzowej zostanie zamrożona natychmiast zgodnie z lokalnym protokołem. Wycięta błona śluzowa wraz z gruczolakiem zostanie przesłana w stanie nieutrwalonym do Oddziału Patologii na miejsce, gdzie dokonana zostanie wstępna ocena makroskopowa, pomiar polipa w trzech wymiarach. Błona śluzowa i biopsje zostaną utrwalone formaliną i pocięte zgodnie ze standardowym protokołem oraz zatopione w parafinie przed oceną mikroskopową i wykonaniem dalszych badań biologii molekularnej lub immunologicznych. Ocena histologiczna będzie zgodna ze standardowym protokołem.

Obserwacja W dniu 14+/-2 po operacji badacz zadzwoni do pacjenta, aby ocenić stan pacjenta i upewnić się, że wszelkie zdarzenia niepożądane lub działania niepożądane leku biorącego udział w badaniu zostały zarejestrowane. Kontynuacja jest jak w Ścieżce 1.

Zarchiwizowana tkanka FFPE od pacjentów z gruczolakiem okrężnicy Bloki tkanki FPPE z gruczolaków okrężnicy zostaną pobrane z archiwum Oddziału Patologii Szpitala Uniwersyteckiego w Zelandii. Bloki tkankowe będą cięte zgodnie ze standardowym protokołem. Zostaną one przeanalizowane jako tkanka z wyciętej błony śluzowej pacjentów włączonych do ścieżki 2a.

Procedury patologiczne dla obu torów Bloczki parafinowe będą cięte seryjnie. Na każdym etapie sekcja 1 jest barwiona standardową hematoksyliną i eozyną (H&E), sekcja 3 jest barwiona immunohistochemicznie pod kątem CD8 i CD3 (zgodnie z lokalnym protokołem oceny immunologicznej), a sekcja 5 jest barwiona pod kątem CD68 (makrofagi). Sekcje 7, 9 i 11 zostaną przeanalizowane pod kątem biofilmu bakteryjnego przy użyciu ogólnej bakteryjnej sondy PNA FISH. Sekcja 13 zostanie przygotowana do analizy PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) zgodnie z protokołem nanoString. Pozostałe skrawki (2, 4, 6, 8, 10 i 12) pozostają niebarwione i będą przechowywane w temperaturze -80°C.

Procedury mikrobiologiczne dla obu ścieżek W tym badaniu próbki tkanek zostaną przeanalizowane pod kątem bakterii i biofilmu przy użyciu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ i sekwencjonowania metagenomu. Analizy te zostaną przeprowadzone w Costerton Biofilm Center.

Ocena bezpieczeństwa W tym badaniu pacjentom podaje się badane leki w standardowej pojedynczej dawce 800 mg fosfomycyny i 200 mg metronidazolu. Ogólne wytyczne dawkowania dla dorosłych leczonych wlewami fosfomycyny to 6 g*3 na dobę (u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny 10 ml/min sugerowana dawka to 1 g*2 na dobę). Ogólne wytyczne dotyczące dawkowania w leczeniu metronidazolem to 1500 mg w pojedynczej infuzji.

Próbki krwi Pobieranie próbek krwi będzie powodować pewien dyskomfort i może powodować powstawanie siniaków w miejscu zabiegu. Łącznie 8,5 ml zostanie pobrane w ośrodkach: Szpital Uniwersytecki Zelandia, Roskilde i Szpital Herlev (3,0 ml żel + probówki LiHep + 3,0 ml probówki EDTA + 2,5 ml probówki PAXgene Blood RNA). Łącznie 11,5 ml zostanie pobrane w ośrodku: Szpital Uniwersytecki Zelandii, Køge (3,0 ml żel + probówki LiHep + 3,0 ml żel + probówki LiHep + 3,0 ml probówki EDTA + 2,5 ml probówki PAXgene Blood RNA).

Endoskopia terapeutyczna:

W tym badaniu konieczna jest pełna kolonoskopia w celu dostarczenia badanego leku do błony śluzowej prawego hemicolon. Również w celu oceny efektu antybiotykoterapii miejscowej konieczne jest pobranie wycinków ze zdrowej błony śluzowej, a jeśli pacjent jest w torze 1, także z guza raka okrężnicy. Na 48-72 godziny przed kolonoskopią pacjentowi należy podać preparat jelita (15). Istnieje ryzyko związane z kolonoskopią: krwawienie z jelit, perforacja jelita, miejscowa infekcja, niepożądana reakcja na środki uspokajające i uogólniona infekcja jelit. Spośród nich krwawienie jelitowe i jatrogenna perforacja jelita są najbardziej widocznymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi ze znaczną śmiertelnością i koniecznością interwencji chirurgicznej. Ryzyko przypadkowej perforacji jelita oszacowano na 0,85/1000, a ryzyko krwawienia na 1,64/1000 (16). Jednak powikłania są mniej powszechne w przypadku kolonoskopii, które nie obejmują polipektomii, takich jak to badanie. Kolonoskopia zostanie wykonana przez przeszkolonego chirurga w poradni. Pacjenci, których nie można było poddać sedacji z powodu znanych alergii lub chorób współistniejących, zostali już wykluczeni z udziału w badaniu.

Zdarzenia niepożądane W trakcie i po podaniu fosfomycyny i metronidazolu zgłaszane będą wszelkie zdarzenia niepożądane lub współistniejące choroby. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na fosfomycynę i/lub metronidazol są wykluczeni z udziału w badaniu. Wiadomo, że leczenie metronidazolem powoduje reakcje podobne do antabuse (disulfiramu) u pacjentów, którzy nadal piją alkohol. Pacjenci, którzy obecnie dużo piją, są wykluczeni z udziału w badaniu. Pacjenci zostaną ustnie pouczeni o niespożywaniu alkoholu od dnia poprzedzającego endoskopię terapeutyczną podczas spotkania rekrutacyjnego. Informacje te są zawarte w Informacji dla pacjenta. Podsumowanie charakterystyki produktu fosfomycyny i metronidazolu będzie funkcjonowało jako dokument referencyjny w ocenie działań niepożądanych. Badacze będą monitorować zdarzenia niepożądane od dnia interwencji do 14 dnia po operacji (łącznie około 19 dni). Miarą bezpieczeństwa interwencji będą zdarzenia niepożądane.

Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zostaną zarejestrowane i zgłoszone sponsorowi przez badacza w ciągu 24 godzin po zarejestrowaniu zdarzenia. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do Duńskiej Agencji Leków i lokalnej Komisji Etyki w rocznym raporcie zawierającym raport dotyczący bezpieczeństwa pacjentów w badaniu. Wszystkie poważne działania niepożądane (SAR) będą zgłaszane w raporcie rocznym wraz z raportem dotyczącym bezpieczeństwa pacjentów do Duńskiej Agencji Leków. Wszystkie SAR zostaną ocenione na podstawie podsumowania produktu, jeśli są możliwym podejrzewanym nieoczekiwanym poważnym działaniem niepożądanym (SUSAR). Badacze są odpowiedzialni za zgłaszanie wszystkich śmiertelnych lub zagrażających życiu SUSAR do Duńskiej Agencji Leków i regionalnej komisji etycznej tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 7 dni po otrzymaniu informacji o takiej reakcji. Nie później niż po 8 dniach od zgłoszenia Duńska Agencja Leków zostanie poinformowana o dalszych działaniach. Wszystkie inne SUSAR zostaną zgłoszone Duńskiej Agencji Leków i regionalnej komisji etycznej nie później niż 15 dni po otrzymaniu wiedzy przez sponsora i badaczy. W takich sytuacjach pacjent będzie obserwowany do czasu ustania reakcji, albo przez ambulatorium w szpitalu, albo poprzez kontakt ze sponsorem lub badaczami.

Rozważania statystyczne Badacze planują włączyć 14 kolejnych pacjentów z gruczolakiem okrężnicy prawostronnej i 14 kolejnych pacjentów z guzem raka okrężnicy prawostronnej. Badanie zakończy się wraz z ostatnią wizytą ostatniego pacjenta. Retrospektywna kohorta 28 pacjentów z gruczolakiem okrężnicy (ścieżka 2b) zostanie dopasowana 2:1 z prospektywnymi 14 pacjentami z gruczolakiem okrężnicy po prawej stronie (ścieżka 2a). Badacze szacują, że wskaźnik rezygnacji wynosi 15%. W związku z tym włączenie zostanie zatrzymane na 24. w pełni możliwym do oceny pacjencie. Jest to kliniczne badanie interwencyjne potwierdzające słuszność koncepcji, a według naszej wiedzy badacze są pierwszą grupą badającą miejscowe leczenie antybiotykami biofilmu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub gruczolakiem okrężnicy. badacze spodziewają się, że ta liczba pacjentów będzie wystarczająca, aby zapewnić niezbędne doświadczenie we wdrażaniu techniki i stanowić podstawę do przyszłych badań, w tym do obliczenia wielkości próby.

Dane będą analizowane przy użyciu statystyk nieparametrycznych lub statystyk parametrycznych w zależności od rozkładu danych. Wartości P <0,05 uważa się za istotne. W razie potrzeby zostanie przeprowadzona korekta wielokrotnych porównań. Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do charakterystyki bazowej. Przeprowadzona zostanie zarówno główna analiza zamiaru leczenia, jak i analiza według protokołu, wraz ze standardową analizą wrażliwości. Skutki brakujących danych zostaną ocenione za pomocą analiz wrażliwości. Brakujące dane zostaną uzupełnione poprzez stworzenie odpowiedzialnych klinicznie imputacji. Badacze skupią się na wykrywaniu sygnatur molekularnych za pomocą analiz nadzorowanych (testy statystyczne, takie jak test t lub test Wilcoxona) oraz analiz nienadzorowanych, takich jak PCA (analiza głównych składowych) i ICA (analiza niezależnych składowych). Statystyki będą prowadzone we współpracy z biostatystykiem Nicolasem Derianem.

Pacjenci uwzględnieni w ścieżce 2a, u których zdiagnozowano raka po pooperacyjnej ocenie patologicznej polipa, zostaną włączeni do analizy zamiaru leczenia.

Zbieranie danych i ocena jakości Zgodnie z duńskim prawem dotyczącym danych osobowych śledczy zwrócą się o zgodę na to badanie do Duńskiej Agencji Ochrony Danych. Przetwarzanie danych odbywać się będzie zgodnie z ustawą o przetwarzaniu danych osobowych wrażliwych, ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO) oraz ustawą o ochronie danych osobowych. Badacze zwrócą się również o zgodę na badanie do Komisji Etyki Badań i Duńskiej Agencji Leków.

Dane od każdego pacjenta będą rejestrowane w sposób ciągły i zapisywane w formularzach (CRF) przygotowanych przed rozpoczęciem badania. Podczas spotkania rekrutacyjnego śledczy wykorzystają papierowy arkusz roboczy do danych wyjściowych i kryteriów włączenia/wyłączenia. Podczas endoskopii terapeutycznej badacze będą wykorzystywać papierowe arkusze do zbierania danych; następnie dane zostaną wprowadzone do elektronicznej bazy danych za pomocą platformy Easytrial. Wszystkie pozostałe dane zostaną zapisane bezpośrednio w elektronicznej bazie danych Easytrial. Papierowe arkusze robocze będą przechowywane w zamykanej szafce w odpowiednich ośrodkach badawczych. Wszystkie zebrane dane będą posiadały dokumentację źródłową.

Dane będą przechowywane jako dane osobowe przez 10 lat, po czym zostaną usunięte 1 lutego 2029 r. Dane będą przechowywane zgodnie z RODO oraz w Teamsite (bezpieczne przechowywanie danych).

W przypadku rezygnacji pacjenta z badania, zebrane dane zostaną zanonimizowane. Jeśli pacjent zażąda usunięcia zebranych danych, zostanie to zrobione.

Dobra Praktyka Kliniczna i ocena jakości Badanie to jest przeprowadzane zgodnie z duńską ustawą o lekach §88 ​​ust. 2 oraz rozporządzeniem w sprawie dobrej praktyki klinicznej nr 744 z dnia 29 czerwca 2006 r. Badanie będzie monitorowane przez jednostkę Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) Regionu Stołecznego Danii. Istniejące procedury zapewniania i kontroli jakości w badaniach interwencyjnych będą przestrzegane poprzez zaplanowaną umowę monitorującą na początku, w połowie okresu i na końcu projektu. Podczas audytu, monitorowania i/lub inspekcji ze strony Duńskiej Agencji Leków, jednostki GCP lub innych właściwych organów wszystkie one otrzymają odpowiedni dostęp do przechowywanych danych i informacji.

Względy etyczne Badanie jest przeprowadzane zgodnie z Deklaracją Helsińską i duńską ustawą 593 z dnia 14 czerwca 2011 r. w sprawie praktyk Komisji Etyki Badań dotyczących badań nad zdrowiem. Projekt został zaakceptowany przez kierownictwo departamentu, Duńską Agencję Ochrony Danych (REG-010-2019), Regionalną Komisję Etyki Badań (numer SJ-753) oraz Duńską Agencję Leków (2019-000131-51). Badanie jest zarejestrowane w EudraCT (numer 2019-000131-51) i zostanie zarejestrowane na stronie www.clinicaltrials.gov. Badanie będzie monitorowane przez lokalną jednostkę GCP. Wszelkie modyfikacje protokołu, które mogą mieć wpływ na przebieg badania, potencjalne korzyści dla pacjenta lub mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta, w tym zmiany celów badania, projektu badania, populacji pacjentów, wielkości próby, procedur badania lub istotnych aspektów administracyjnych, będą wymagać formalna poprawka do protokołu. Poprawka zostanie uzgodniona przez grupę analityczną i będzie wymagała zatwierdzenia przez Komisję Etyki oraz inne władze przed jej wdrożeniem, jeśli będzie to właściwe.

Badanie zostanie przeprowadzone na oddziale chirurgicznym, szpitalu Herlev i szpitalu uniwersyteckim w Zelandii. Przyczyni się to do wyjaśnienia, czy miejscowa antybiotykoterapia guza jelita grubego i otaczającej go zdrowej błony śluzowej ma swoje miejsce w leczeniu raka jelita grubego i gruczolaków jelita grubego.

Pacjenci biorący udział w badaniu są włączani po otrzymaniu ustnych i pisemnych informacji oraz po uzyskaniu pisemnej zgody. Pacjenci mogą w każdej chwili wycofać swoją zgodę bez pogorszenia ich relacji z badaczem lub zaangażowanymi lekarzami oraz bez uszczerbku dla ich leczenia w Oddziale. Wszyscy pacjenci mogą uzyskać dodatkowe informacje na temat projektu od lekarza odpowiedzialnego klinicznie.

Pacjenci zostaną poinformowani o wszelkich dodatkowych informacjach zdrowotnych znalezionych w badaniu.

Finansowanie i ubezpieczenie DMSc Ismail Gögenur (sponsor), MD Hans Raskov (badacz), MD Mahdi Alamili (badacz) i MD Astrid Bennedsen (główny badacz) zainicjowali ten projekt. Badacze i sponsor nie mają żadnych interesów finansowych ani konfliktów interesów w tym badaniu. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) dostarczy badane leki i kolonoskopy do uczestniczących oddziałów, a także pokryje koszty wynagrodzeń dla MD Hansa Raskova i MD Astrid Bennedsen oraz bieżące koszty badania . Źródło finansowania nie odegrało żadnej roli w projektowaniu tego badania i nie będzie odgrywać żadnej roli podczas jego wykonywania, analiz, interpretacji danych lub decyzji o przesłaniu wyników.

Informacja o finansowaniu zewnętrznym zawarta jest w pisemnej informacji dla pacjentów.

Ubezpieczenie Pacjenci objęci są już istniejącym ubezpieczeniem dla pacjentów hospitalizowanych na Oddziale Chirurgicznym, Szpitalu Herlev oraz Szpitalu Uniwersyteckim w Zelandii (Ubezpieczenie Pacjenta).

Publikacja wyników badań Pozytywne, negatywne i nieprzekonujące wyniki badań zostaną opublikowane w międzynarodowych recenzowanych czasopismach. Komisja ds. Etyki Badań i Duńska Agencja Leków zostaną poinformowane w ciągu 90 dni o ostatniej wizycie u ostatniego pacjenta, aw ciągu 12 miesięcy w bazie danych EUDRA pojawi się raport końcowy.

Nie później niż 12 miesięcy po zakończeniu badania artykuł zawierający uzyskane wyniki zostanie złożony do publikacji w uznanym na całym świecie recenzowanym czasopiśmie o dużym wpływie. Badacze spodziewają się trzech publikacji z badania; publikację wykonalności ze szczegółowym opisem metod, publikację wyników interwencji u pacjentów z rakiem jelita grubego oraz publikację dotyczącą pacjentów z gruczolakiem okrężnicy. Kwalifikowalność autorstwa będzie oparta na wytycznych Międzynarodowego Komitetu Redaktorów Czasopism Medycznych (ICMJE).