Preoperatív endoszkópos kezelés foszfomicinnel és metronidazollal jobb oldali vastagbélrákban és vastagbél-adenomában szenvedő betegeknél (MEFO-vizsgálat) (MEFO)

Háttér A dysbiosis és az ismert bakteriális tényezők jelentős szerepet játszanak a vastag- és végbélrák karcinogenezisében. A bakteriális hajtóerők közül a Fusobacterium nucleatum (FN) és a biofilm képződése a vastagbél epitélium felszínén pro-karcinogénnek számít. A nyálkahártya réteg fokozott permeabilitása és a vastagbél kriptáiban és a submucosalis térben behatoló baktériumok genetikai és epigenetikai változásokat, valamint immunválaszokat eredményeznek, amelyek mind fontos onkogén tényezők. Klinikai vizsgálatok biofilm képződést és pozitív festődést találtak FN-re szinte minden jobb oldali vastagbélrákban és adenomában. Két tanulmány hasonlította össze a baktériumok növekedését a normál nyálkahártyában adenomában szenvedő és anélküli betegek esetében. Azt találták, hogy a baktériumok összetétele a normál nyálkahártyában eltér az adenomában szenvedő betegektől a gazdagság, a sokféleség és a baktériumtörzsek tekintetében, ami azt jelzi, hogy a bélben lévő baktériumok összetétele hozzájárulhat az adenomák, majd az adenokarcinómák növekedéséhez.

A biofilm és a daganatok endoszkópos preoperatív lokális antibiotikumos kezelése elméletileg a daganat tömegének csökkenését, a nyálkahártya réteg helyreállítását és az immunválasz normalizálódását eredményezné a kezelt vastagbélszakaszban. A metronidazol antibiotikum orális adagolása egerekben már kimutatták, hogy csökkenti a tumornövekedést (FN-pozitív xenograft tumorok), valamint csökkenti az intratumorális FN mennyiségét.

Vizsgálati gyógyszerek Ebben a vizsgálatban a foszfomycin és metronidazol antibiotikumokat tartalmazó gélt endoszkóposan permetezzük a jobb hemikolon nyálkahártyájára. A gélt a helyszínen készítik el a foszfomicin és a metronidazol oldatának gélképző gumival való kombinálásával.

Célkitűzések A vizsgálat célja a foszfomicinnel és metronidazollal végzett lokális antibiotikum kezelés hatásának vizsgálata a daganat jellemzőire és a vastagbél biofilmjére jobb oldali vastagbélrákban vagy jobb oldali vastagbél adenomában szenvedő betegeknél.

A vizsgálat felépítése Ez a tanulmány egy klinikai proof of concept intervenciós vizsgálat. Ez egy nem véletlenszerű próbatervre épül, nyílt címkével, egy csoportos hozzárendeléssel. A daganat patológiájától függően két pálya létezik: 1. pálya, jobb oldali vastagbélrákos betegek; 2a pálya, jobb oldali vastagbél-adenomában szenvedő betegek. A beavatkozás egy terápiás endoszkópia, ahol a foszfomicin és a metronidazol antibiotikumokat a jobb vastagbélszakaszban a vakbéltől a jobb vastagbélhajlatig permetezzük gélképző keverékben. A betegek a Herlev Kórház és a Zealand Egyetemi Kórház sebészeti osztályáról kerülnek be. Lesz egy retrospektív kohorsz vastagbél adenomában szenvedő betegekből, 2b. pálya.

Hatásparaméterek Jobb oldali vastagbélkarcinómában és/vagy adenomában szenvedő betegeknél a kutatók azt feltételezik, hogy a jobb vastagbélben végzett endoszkópos, preoperatív antibiotikumos kezelés foszfomicint és metronidazolt tartalmazó gélképző spray-vel a vastagbél epitéliumának normalizálását és az immunválasz normalizálódását eredményezi. valamint a vastagbél biofilm képződésének csökkenése, amely gyakran megfigyelhető ezeknél a betegeknél.

A vizsgálat felépítése és felelősségi köre A vizsgálatvezető (Astrid Bennedsen) felelős a protokoll, az esetjelentési űrlapok (CRF) elkészítéséért, a biztonsági adatfelügyeleti bizottság üléseinek koordinálásáért, valamint a döntések végrehajtásáért a vizsgálat napi műveletei során. A vezető kutató egy társnyomozói csoporttal együtt elvégzi a CRF-ek átvilágítását, toborzását, adatgyűjtését és írását. A biztonsági adatfelügyeleti bizottság három tagból áll, és pártatlan. Áttekintik a tárgyalás menetét és biztonságát. A biztonsági adatfelügyeleti bizottság üléseire félévente kerül sor, de a vizsgálat során bekövetkező súlyos nemkívánatos események vagy egyéb súlyos incidensek esetén külön ülést tartanak. A próbafolyamatot egy helyi GCP-egység fogja felügyelni. A finanszírozási forrásnak nem volt szerepe a tanulmány megtervezésében, és nem lesz szerepe a lebonyolításban, az elemzésekben, az adatok értelmezésében vagy az eredmények benyújtásáról szóló döntésben.

Leállítási szabályok Súlyos mellékhatások vagy nemkívánatos események esetén az adatokat figyeljük, és a vizsgálatot leállítjuk, ha a beavatkozás és a vizsgálati gyógyszerek biztonságosságának hiányára utal. Ide tartoznak a vastagbélrák műtéttel kapcsolatos váratlan szövődmények.

Tanulmányi folyamat Ennek a tanulmánynak a vastagbéldaganat patológiájától függően két pálya van. A vastagbélrák gyanúja esetén a betegeket kolonoszkópiára utalják, amelynek során biopsziát vesznek az adenokarcinómára vagy jóindulatú patológiára utaló patológia megerősítésére. Van egy retrospektív 2b pálya, ahol a kutatók 28, 2018-ban endoszkópos nyálkahártya reszekcióval operált, véletlenszerűen kiválasztott beteg FFPE adenoma szövetét veszik ki. A kísérleti gyógyszereket – mind helyszínenként, mind betegenként – elszámoljuk.

A résztvevők kiválasztása és felvétele Az egymást követő, endoszkóposan diagnosztizált jobb oldali vastagbél-adenomákban vagy jobb oldali vastagbélrákos daganatokban szenvedő betegek bevonhatók a vizsgálatba. A vizsgálók azt tervezik, hogy 14 vastagbélrákos beteget (1. pálya) és 14 vastagbél-adenomában szenvedő beteget (2a pálya) vonnak be.

Ezenkívül 28 vastagbél-adenomában szenvedő beteget visszamenőleg bevonunk (2b pálya). A vizsgálók FFPE szövetet fognak kinyerni a reszekált nyálkahártyából, amely adenomát hordoz. 2018-ban endoszkópos nyálkahártya reszekciót végeztek a Zealand University Hospital Sebészeti Osztályán.

A betegek toborzása a Kutatásetikai Bizottság ajánlásainak megfelelően, egymást követően történik. Azok a betegek, akik jogosultak a felvételre, szóban és írásban is tájékoztatást kapnak a vizsgálatról. A beiratkozási értekezlet végén a beteg igény szerint aláírhatja a tájékozott beleegyező nyilatkozatát, valamint az elbíráláshoz szükséges időt (legalább 24 óra) is megadhatja. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés a dán törvényekkel összhangban kerül megírásra. A betegeket tájékoztatni kell, ha bármilyen változás történik a vizsgálatban, mivel ez befolyásolhatja a páciens részvételi hajlandóságát vagy a résztvevő betegek biztonságát. A jóváhagyott dokumentum ennek megfelelően frissül.

Egy kész tesztszemély

A kitöltött tesztszemélyt a következőképpen határozzák meg:

• 1. pálya: olyan beteg, aki terápiás endoszkópiát kapott, és a műtét napján vettek belőle preoperatív vérmintát. A járóbeteg-látogatás napján (körülbelül a posztoperatív 14. napon) lezajlott interjún kívül nincs további, a beteg vizsgálatához kapcsolódó fizikai követés.
• 2a pálya: olyan beteg, aki terápiás endoszkópiát kapott, és a műtét napján preoperatív vérmintát vettek. A 14. posztoperatív napon a telefonos interjún kívül nincs további vizsgálattal kapcsolatos fizikai követés a betegeken.

Lemorzsolódás menete A lemorzsolódás az írásbeli hozzájárulástól a műtét napján a preoperatív vérvételig bármikor megtörténhet, és a beteg kezelését nem befolyásolja.

A részt vevő betegek bármikor, bármilyen okból kiléphetnek a vizsgálatból. A betegeket a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően tájékoztatják erről a jogról.

A vizsgáló visszavonhatja a betegeket, ha úgy érzi, hogy a vizsgálatban való részvétel veszélyezteti a beteg biztonságát. Ebben az esetben a vizsgálónak tájékoztatnia kell a beteget az elállás okáról.

Azok a betegek, akik visszavonják hozzájárulásukat, szokásos kezelésben részesülnek. A visszavonás okát, ha megadják, a CRF-ekben fel kell tüntetni. A lemorzsolódás és a visszavonások száma jelentésre kerül. A vizsgálatból kilépő betegekről nem gyűjtenek további adatokat; azonban a korábban összegyűjtött adatok a végső adatelemzés részét képezik, kivéve, ha a beteg kifejezetten kéri az összes adat törlését.

Vizsgálati beavatkozások és eljárások Beavatkozás Ez egy nem randomizált vizsgálat nyílt elnevezésű, egycsoportos feladattal. A beavatkozás egy egyszeri terápiás endoszkópia, melynek során a beteg jobb vastagbélmetszetét előre meghatározott mennyiségű kétkomponensű oldattal permetezzük be, az egyik foszfomicint és metronidazolt, a másik pedig egy gumit tartalmaz, amely az előbbivel keverve gélt képez. Az adminisztráció során a két komponenst kétcsatornás kolono-videoszkópon keresztül juttatjuk el. A gél a bélfalon képződik, és a nyálkahártyához tapad.

1. pálya: vastagbélrákos betegek Preoperatív eljárások - vérvétel A terápiás endoszkópos vizsgálat napján vérmintát vesznek. A vérmintákat hemoglobinra (Hb), leukocitákra és differenciálszámra, c-reaktív proteinre (CRP), trombocitákra, albuminra, kreatininre, becsült glomeruláris filtrációs rátára (eGFR), transzaminázokra elemezzük, hogy alapinformációkat kapjunk a betegekről és képes alkalmazkodni ezekhez a változókhoz a többváltozós elemzésekben. A vérmintákat tumorspecifikus markerekre is elemzik: karcinoembrionális antigén (CEA). A mintákat az nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString) is elemzi.

Preoperatív eljárások – terápiás endoszkópia Legalább 24 órával azután, hogy a beteg beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez, a beteg bélkészítményt kap. 48-72 óra elteltével kerül sor a terápiás endoszkópiára. A bél előkészítési eljárása a Picoprep használatával végzett bélelőkészítés különböző helyekre vonatkozó szabványos irányelveit követi. Az endoszkópia előtt a betegnek nyugtatót kell adni. Az endoszkópia során képeket készítenek a vastagbélről.

A jobb hemicolon permetezése előtt biopsziát veszünk a daganat központi és perifériás részéből, valamint biopsziát a makroszkopikusan normális nyálkahártyából a proximális vastagbélben, szájon és análisan legalább 10 cm-re a daganattól.

A proximális vastagbélbe előre meghatározott mennyiségű vizsgálati gyógyszert permeteznek be egy dupla permetező katéteren keresztül az ileumtól a jobb hajlatig egy Video Colonoscope segítségével. A vizsgálati gyógyszer foszfomicint és metronidazolt tartalmaz, amelyeket in situ kevernek össze a Reponex Pharmaceuticals A/S nevében összeállított gélképző komponensekkel.

Preoperatív eljárások – patológia A terápiás endoszkópia során vett biopsziák egy részét közvetlenül foszfáttal pufferolt (PBS-pufferolt) formalinban rögzítik és paraffinba ágyazzák, mielőtt mikroszkópos értékelést és további molekuláris biológiai vagy immunológiai vizsgálatokat végeznének. Egy biopsziát az egészséges nyálkahártyából, egy biopsziát a daganatközpontból és egy biopsziát a tumor perifériájáról azonnal lefagyasztják a helyi protokollt követően.

Műtét A műtét napján ismét vérmintát vesznek. Ezeket a preoperatív vérmintákkal azonos módszerekkel elemzik. A vizsgálatba való bevonás nem befolyásolja a jobb oldali vastagbélrákban szenvedő betegek standard műtéti protokollját.

Műtét utáni eljárások - patológia A reszekált vastagbélmetszet fixálatlanul a helyszínre kerül a Patológiai Osztályra, ahol elvégzik a kezdeti makroszkópos vizsgálatot: daganatmérés, nyirokcsomó felmérés stb. Egy szövetmintát az egészséges nyálkahártyából, egy szövetmintát a daganatközpontból és egy szövetmintát a tumor perifériájáról azonnal lefagyasztanak a helyi protokollt követően. A hemikolon ezután formalinnal rögzítve lesz. A paraffinba ágyazott tumormintákat a standard protokoll szerint vágják le, mielőtt mikroszkópos vizsgálatot végeznek, és további molekuláris biológiai vagy immunológiai vizsgálatokat végeznek. A szövettani vizsgálat a standard protokoll szerint történik.

Elbocsátás Az elbocsátási kritériumok ugyanazok a vizsgálatba bevont betegeknél, mint az osztályon lévő többi betegnél. Az elbocsátás várhatóan a 3. posztoperatív napon történik, ha nem lép fel szövődmény. Hosszabb kórházi tartózkodásnak a műtét utáni 10 napját kell tekinteni.

Posztoperatív járóbeteg-látogatás – nyomon követés A betegeket a posztoperatív járóbeteg-látogatás után látják el. A vizsgálók felmérik a beteg jólétét, és gondoskodnak arról, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokat vagy mellékhatásokat regisztrálják a vizsgálat során.

Nyomon követés A betegeket a műtét után 12 hónappal telefonon keresik fel. Nincs további vizsgálattal kapcsolatos fizikai követés a betegeken, mivel ez nincs hatással a végpontokra. A vizsgálók azonban 12 hónap elteltével átolvassák a beteg kórházi aktáit, hogy megnézzék, hogy a terápiás endoszkópia megváltoztatta-e a beteg klinikai lefolyását, azaz változott-e a stádium és az onkológiai kezelés az eljárás miatt. A betegek a standard posztoperatív programban részesülnek ambuláns követéssel a Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) ajánlásai szerint.

2. pálya: vastagbél adenomatózus polipban szenvedő betegek Preoperatív eljárások - vérminták A terápiás endoszkópia napján vizsgálati vérmintákat vesznek. Ugyanazokkal a módszerekkel elemezzük őket, mint az 1. pálya preoperatív vérmintáit.

Preoperatív eljárások - terápiás endoszkópia A bélelőkészítés és a szedáció megegyezik az 1. pályán leírtakkal. Az endoszkópia során a daganatról képeket készítenek.

A jobb hemikolon permetezése előtt a makroszkopikusan normál nyálkahártyából legalább 10 cm-re szájon át és análisan biopsziát veszünk a poliptól.

A permetezési eljárás ugyanaz, mint az 1. pályánál.

Preoperatív eljárások – patológia A terápiás endoszkópia során a normál nyálkahártyáról vett négy biopszia közül hármat közvetlenül PBS-pufferolt formalinban rögzítenek és paraffinba ágyaznak, mielőtt mikroszkópos vizsgálatot végeznének, és további molekuláris biológiai vagy immunológiai teszteket végeznének. A normál nyálkahártya egy biopsziáját azonnal lefagyasztják a helyi protokollt követően.

Reszekció A reszekció napján ismét vérmintát vesznek. Ugyanazokkal a módszerekkel elemzik, mint a preoperatív vérmintákat. Az endoszkópos nyálkahártya reszekció során biopsziát vesznek az egészséges vastagbélből: két biopsziát 10 cm-re orálisan és két biopsziát análisan 10 cm-re a poliptól.

Posztoperatív eljárások – patológia A műtét során vett normál nyálkahártya-biopsziák közül hármat közvetlenül PBS pufferolt formalinban rögzítenek. A normál nyálkahártya egy biopsziáját azonnal lefagyasztják a helyi protokollt követően. Az adenomával eltávolított nyálkahártya nem fixálva kerül a helyszínre a Patológiai Osztályra, ahol elvégzik a kezdeti makroszkópos felmérést, a polip háromdimenziós mérését. A nyálkahártyát és a biopsziát formalinnal rögzítik, majd a standard protokoll szerint levágják és paraffinba ágyazzák a mikroszkópos vizsgálat és további molekuláris biológiai vagy immunológiai vizsgálatok elvégzése előtt. A szövettani vizsgálat a standard protokoll szerint történik.

Nyomon követés A posztoperatív 14+/-2 napon egy vizsgáló felhívja a pácienst, hogy felmérje a beteg jólétét, és megbizonyosodjon arról, hogy a vizsgálat során a gyógyszerrel kapcsolatos bármely mellékeseményt vagy mellékhatást regisztrálnak. A nyomon követés az 1. pályán látható.

A vastagbél-adenomában szenvedő betegek archivált FFPE-szövetei A vastagbél-adenómákból származó FPPE-szövetblokkokat a Zealand University Hospital Patológiai Osztályának archívumából lehet lekérni. A szövetblokkokat a szabványos protokoll szerint vágják le. Ezeket a 2a sávban szereplő betegek reszekált nyálkahártyájából származó szövetként elemezzük.

Patológiai eljárások mindkét pályára A paraffin blokkokat sorozatban szeleteljük. Mindegyik lépésben az 1. szakaszt standard hematoxilinnel és eozinnal (H&E), a 3. szakaszt immunhisztokémiai úton CD8-ra és CD3-ra festjük (a helyi immunscore protokollt követve), az 5. szakaszt pedig CD68-ra (makrofágokra) festjük. A 7., 9. és 11. szakaszt bakteriális biofilmre elemezzük egy általános bakteriális PNA FISH próbával. A 13. szakasz készül a PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) elemzésére a nanoString protokollt követve. A fennmaradó szakaszok (2, 4, 6, 8, 10 és 12) szennyezetlenek maradnak, és -80°C-on lesznek tárolva.

Mikrobiológiai eljárások mindkét nyomvonalra Ebben a vizsgálatban a szövetmintákat baktériumok és biofilmek szempontjából elemzik fluoreszcencia in situ hibridizáció és metagenom szekvenálás segítségével. Ezeket az elemzéseket a Costerton Biofilm Centerben végzik majd.

Biztonsági értékelések Ebben a vizsgálatban a betegek a vizsgált gyógyszereket standard egyszeri 800 mg foszfomicin és 200 mg metronidazol dózisban kapják. Az általános adagolási irányelv fosfomicin infúzióval kezelt felnőttek számára napi 6 g*3 (veseelégtelenségben szenvedő és 10 ml/perc kreatinin-clearance esetén a javasolt adag napi 1 g*2). A metronidazol-kezelés általános adagolási irányelve 1500 mg egyszeri infúzióban.

Vérminták A vérminták vétele kellemetlen érzést okoz, és zúzódások kialakulását okozhatja a helyszínen. Összesen 8,5 ml-t vesznek le a következő helyeken: Zealand University Hospital, Roskilde és Herlev Hospital (3,0 ml gél + LiHep csövek + 3,0 ml EDTA csövek + 2,5 ml PAXgene Blood RNS csövek). Összesen 11,5 ml-t vesznek le a helyszínen: Zealand University Hospital, Køge (3,0 ml gél + LiHep csövek + 3,0 ml gél + LiHep csövek + 3,0 ml EDTA csövek + 2,5 ml PAXgene Blood RNS csövek).

Terápiás endoszkópia:

Ebben a vizsgálatban teljes vastagbéltükrözésre van szükség ahhoz, hogy a vizsgálati gyógyszert a jobb hemikolon nyálkahártyájába juttathassuk. A helyi antibiotikum kezelés hatásának felméréséhez biopszia vétele szükséges az egészséges nyálkahártyából, illetve ha a beteg az 1. sávban szerepel, a vastagbélrák daganatáról is. Negyvennyolc-72 órával a kolonoszkópia előtt a betegnek bélkészítményt kell adni (15). A kolonoszkópia kockázataival jár: bélvérzés, bélperforáció, lokalizált fertőzés, a nyugtatókra adott mellékhatások és általános bélfertőzés. Ezek közül a bélvérzés és az iatrogén bélperforáció a legjelentősebb nemkívánatos események, amelyek jelentős mortalitási arányt és sebészeti beavatkozást igényelnek. A véletlen bélperforáció kockázatát 0,85/1000-re, a vérzés kockázatát 1,64/1000-re becsülték (16). A szövődmények azonban kevésbé gyakoriak olyan kolonoszkópiáknál, amelyek nem tartalmaznak polipektómiát, mint például ez a tanulmány. A kolonoszkópiát képzett sebész szakorvos végzi el a járóbeteg szakrendelésen. Az ismert allergiák vagy társbetegségek miatt nem szedálható betegeket már kizárták a vizsgálatból.

Mellékhatások A foszfomicin és a metronidazol beadása alatt és után minden nemkívánatos eseményt vagy egyidejű betegséget jelentenek. A foszfomicinre és/vagy metronidazolra ismert allergiás betegeket kizárják a vizsgálatból. A metronidazol-kezelésről ismert, hogy Antabuse-szerű reakciókat (diszulfiram) vált ki azoknál a betegeknél, akik továbbra is alkoholt fogyasztanak. Azok a betegek, akik jelenleg erősen ivók, ki vannak zárva a vizsgálatból. A betegeket szóban figyelmeztetjük, hogy a terápiás endoszkópia előtti naptól a beiratkozási értekezleten ne igyanak alkoholt. Ezt az információt a betegtájékoztató tartalmazza. A foszfomicin és a metronidazol termékjellemzőinek összefoglalója referenciadokumentumként fog szolgálni a káros hatások értékelésében. A vizsgálók figyelemmel kísérik a nemkívánatos eseményeket a beavatkozás napjától a posztoperatív 14. napig (összesen körülbelül 19 napig). A beavatkozás biztonságát nemkívánatos események határozzák meg.

A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményt (SAE) regisztrál és jelent a megbízónak az esemény rögzítését követő 24 órán belül. Minden nemkívánatos eseményt jelenteni fognak a Dán Gyógyszerügynökségnek és a helyi Etikai Bizottságnak egy éves jelentésben, a vizsgálat betegbiztonságáról szóló jelentéssel együtt. Minden súlyos mellékhatást (SAR) egy éves jelentésben jelentenek be, a betegbiztonsági jelentéssel együtt a Dán Gyógyszerügynökségnek. Valamennyi SAR a termék-összefoglaló alapján kerül megítélésre, ha lehetséges feltételezett váratlan súlyos mellékhatás (SUSAR). A vizsgálók felelősek azért, hogy a lehető leghamarabb, de legkésőbb 7 nappal azután, hogy tudomást szereztek az ilyen reakcióról, jelentsenek minden halálos vagy életveszélyes, feltételezett, nem súlyos mellékhatást a Dán Gyógyszerügynökségnek és a regionális etikai bizottságnak. Legkésőbb a bejelentést követő 8 napon belül tájékoztatják a Dán Gyógyszerügynökséget a nyomon követésről. Az összes többi SUSAR jelentést kap a Dán Gyógyszerügynökségnek és a regionális etikai bizottságnak legkésőbb 15 nappal azt követően, hogy a szponzor és a vizsgálók megkapták az értesülést. A beteget ezekben a helyzetekben addig követik, amíg a reakció meg nem szűnik, akár a kórház ambulanciáján, akár a szponzorral vagy a vizsgálókkal való kapcsolatfelvételen keresztül.

Statisztikai megfontolások A vizsgálók azt tervezik, hogy 14 egymást követő jobb oldali vastagbél adenomában szenvedő beteget és 14 egymást követő jobb oldali vastagbélrák daganatos beteget vonnak be. A vizsgálat az utolsó beteg utolsó látogatásával ér véget. A 28 vastagbél-adenomában szenvedő betegből álló retrospektív kohorsz (2b pálya) 2:1 arányban kerül párosításra a jobb oldali vastagbél-adenomában szenvedő leendő 14 beteggel (2a pálya). A nyomozók 15%-ra becsülik a lemorzsolódást. Ezért az inklúzió a 24. teljesen értékelhető betegnél leáll. Ez egy klinikai proof-of-concept intervenciós vizsgálat, és tudomásunk szerint a kutatók az első csoport, amely a biofilm helyi antibiotikumos kezelését vizsgálja vastagbélrákban vagy vastagbél-adenomában szenvedő betegeknél. a vizsgálók arra számítanak, hogy ez a betegszám elegendő ahhoz, hogy a technika megvalósításához szükséges tapasztalatot biztosítsa, és alapot képezzen a jövőbeni vizsgálatokhoz, beleértve a mintaszám kiszámítását is.

Az adatok elemzése nem paraméteres statisztikákkal vagy parametrikus statisztikákkal történik, az adatok eloszlásától függően. A <0,05 P-értékek szignifikánsnak tekinthetők. Szükség esetén korrekcióra kerül sor a többszörös összehasonlítás esetén. Az alapjellemzők leíró statisztikákat használnak. Mind a kezelési szándék elemzését, mind a protokollonkénti elemzést elvégzik, valamint egy standard érzékenységi elemzést. A hiányzó adatok hatását érzékenységi elemzésekkel értékeljük. A hiányzó adatokat klinikailag felelős imputációk létrehozásával kezeljük. A kutatók a molekuláris aláírások felfedezésére összpontosítanak felügyelt elemzések (statisztikai tesztek, például t-teszt vagy Wilcoxon-teszt) és nem felügyelt elemzések, például PCA (főkomponens-analízis) és ICA (független komponens-analízis) segítségével. A statisztikákat Nicolas Derian biostatisztikussal együttműködve készítjük el.

A 2a sávba tartozó betegek, akiknél a polip posztoperatív patológiás felmérése után rákot diagnosztizáltak, bekerülnek a kezelési szándék elemzésébe.

Adatgyűjtés és minőségértékelés A személyes adatokra vonatkozó dán törvénynek megfelelően a nyomozók a Dán Adatvédelmi Ügynökség jóváhagyását kérik ehhez a vizsgálathoz. Az adatkezelés az érzékeny személyes adatok kezeléséről szóló törvénynek, az általános adatvédelmi rendeletnek (GDPR) és az adatvédelmi törvénynek megfelelően történik. A kutatók a Kutatásetikai Bizottságtól és a Dán Gyógyszerügynökségtől is jóváhagyást kérnek a kísérlethez.

Az egyes betegek adatait folyamatosan rögzítik, és a vizsgálat megkezdése előtt elkészített űrlapokon (CRF) írják ki. A toborzási értekezleten a nyomozók papíralapú munkalapot használnak az alapadatokhoz és a felvételi/kizárási kritériumokhoz. A terápiás endoszkópia során a vizsgálók papíralapú munkalapokat használnak az adatgyűjtéshez; ezt követően az adatok elektronikus adatbázisba kerülnek az Easytrial platformon. Minden egyéb adat közvetlenül az Easytrial elektronikus adatbázisába kerül rögzítésre. A papírmunkalapokat beazonosíthatóan egy zárt szekrényben tárolják a megfelelő kutatóhelyeken. Minden összegyűjtött adatnak forrásdokumentációja lesz.

Az adatokat személyazonosításra alkalmasként 10 évig tároljuk, ezt követően 2029. február 1-jével törlésre kerülnek. Az adatok tárolása a GDPR előírásainak megfelelően és a Teamsite-on történik (biztonságos adattárolás).

Ha egy beteg kilép a vizsgálatból, az összegyűjtött adatokat anonimizálják. Ha a beteg kéri az összegyűjtött adatok törlését, akkor ez megtörténik.

Helyes klinikai gyakorlat és minőségértékelés Ezt a vizsgálatot a dán gyógyszertörvény 88. §-ának 2. szakasza és a helyes klinikai gyakorlatról szóló, 2006. június 29-i 744. számú rendelet szerint hajtják végre. A vizsgálatot a jó klinikai gyakorlat (GCP) egysége fogja nyomon követni, Dánia fővárosi régiójában. Az intervenciós tanulmányok minőségbiztosítására és ellenőrzésére vonatkozó meglévő eljárásokat a projekt elején, közepén és végén ütemezett monitoring-megállapodás követi. A Dán Gyógyszerügynökség, a GCP-egység vagy más illetékes hatóságok által végzett auditálás, felügyelet és/vagy ellenőrzés során ezek mindegyike megfelelő hozzáférést kap a tárolt adatokhoz és információkhoz.

Etikai megfontolások A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat és a 2011. június 14-i 593. sz. dán törvénnyel összhangban végezzük, amely a Kutatásetikai Bizottság egészségügyi kutatási kísérletekkel kapcsolatos gyakorlatáról szól. A projektet az osztályvezetés, a Dán Adatvédelmi Ügynökség (REG-010-2019), a Regionális Kutatásetikai Bizottság (SJ-753 szám) és a Dán Gyógyszerügynökség (2019-000131-51) hagyta jóvá. A vizsgálatot az EudraCT regisztrálja (2019-000131-51), és a www.clinicaltrials.gov webhelyen tartják nyilván. A próbafolyamatot a helyi GCP-egység fogja felügyelni. A protokoll minden olyan módosítása, amely hatással lehet a vizsgálat lefolytatására, a beteg potenciális előnyeire vagy a beteg biztonságára, ideértve a vizsgálat céljainak, a vizsgálati tervnek, a betegpopulációnak, a minták méretének, a vizsgálati eljárásoknak vagy a jelentős adminisztratív szempontoknak a megváltoztatását. a jegyzőkönyv formális módosítása. A módosításról a tanulmányozó csoport állapodik meg, és az etikai bizottság, valamint egyéb hatóságok jóváhagyása szükséges a végrehajtás előtt, ha megfelelő.

A vizsgálatot a Sebészeti Osztályon, a Herlev Kórházban és a Zealand Egyetemi Kórházban végzik. Hozzájárul annak tisztázásához, hogy a vastagbéldaganat és a környező normál nyálkahártya helyi antibiotikus kezelésének van-e helye a vastagbélrák és vastagbél-adenomák kezelésében.

A vizsgálatba bevont betegek szóbeli és írásbeli tájékoztatást, valamint írásbeli hozzájárulásukat követően kerülnek bevonásra. A betegek hozzájárulásukat bármikor visszavonhatják anélkül, hogy a vizsgálóval vagy az érintett orvosokkal fennálló kapcsolatukat csorbítanák és az osztályon végzett kezelésüket nem sértenék. Minden beteg további tájékoztatást kérhet a projekttel kapcsolatban a klinikailag felelős orvostól.

A betegek tájékoztatást kapnak a vizsgálat során talált további egészségügyi információkról.

Finanszírozás és biztosítás A DMSc Ismail Gögenur (szponzor), MD Hans Raskov (nyomozó), MD Mahdi Alamili (nyomozó) és MD Astrid Bennedsen (vezető kutató) kezdeményezte ezt a projektet. A vizsgálóknak és a megbízónak nincs pénzügyi érdeke vagy összeférhetetlensége ebben a vizsgálatban. A Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) kiosztja a próbagyógyszereket és a kolonoszkópokat a részt vevő osztályoknak, valamint fedezi Hans Raskov és Astrid Bennedsen orvos fizetési költségeit, valamint a próba működési költségeit. . A finanszírozási forrásnak nem volt szerepe a tanulmány megtervezésében, és nem lesz szerepe a lebonyolításban, az elemzésekben, az adatok értelmezésében vagy az eredmények benyújtásáról szóló döntésben.

A külső finanszírozásra vonatkozó információkat a betegeknek szóló írásos tájékoztató tartalmazza.

Biztosítás A betegeket a Sebészeti Osztályon, a Herlev Kórházban és a Zealand Egyetemi Kórházban a kórházi betegekre már meglévő biztosítás fedezi (Patient Insurance Scheme).

A kutatási eredmények publikálása A pozitív, negatív és nem meggyőző kutatási eredményeket nemzetközi lektorált folyóiratokban teszik közzé. A Kutatásetikai Bizottságot és a Dán Gyógyszerügynökséget 90 napon belül tájékoztatják arról, hogy az utolsó beteg mikor járt utoljára, a végső jelentést pedig 12 hónapon belül jelentik az EUDRA adatbázisban.

Legkésőbb 12 hónappal a próba befejezése után a kapott eredményeket tartalmazó cikket közzéteszik egy nemzetközileg elismert, nagy hatású, lektorált folyóiratban. A nyomozók három publikációt várnak a tanulmánytól; a módszerek részletes leírását tartalmazó megvalósíthatósági kiadvány, a vastagbélrákos betegeken végzett beavatkozás eredményeinek publikációja és a vastagbél-adenomában szenvedő betegekről szóló kiadvány. A szerzői jogosultság az Orvosi Lapszerkesztők Nemzetközi Bizottsága (ICMJE) irányelvei alapján történik.