Präoperative endoskopische Behandlung mit Fosfomycin und Metronidazol bei Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmkrebs und Dickdarmadenom (MEFO-Studie) (MEFO)

Hintergrund Dysbiose und bekannte bakterielle Treiber spielen eine bedeutende Rolle bei der Karzinogenese von Darmkrebs. Unter den bakteriellen Treibern gelten Fusobacterium nucleatum (FN) und die Bildung eines Biofilms auf der Oberfläche des Dickdarmepithels als pro-kanzerogen. Die erhöhte Durchlässigkeit der Schleimhautschicht und das Eindringen von Bakterien in die Krypten des Dickdarms und den submukösen Raum führen zu genetischen und epigenetischen Veränderungen zusammen mit Immunantworten, die allesamt wichtige onkogene Faktoren sind. Klinische Studien haben bei fast allen rechtsseitigen Dickdarmkrebsarten und Adenomen eine Biofilmbildung und eine positive Färbung für FN festgestellt. Zwei Studien verglichen das Bakterienwachstum in normaler Schleimhaut von Patienten mit und ohne Adenom. Sie fanden eine andere Bakterienzusammensetzung in der normalen Schleimhaut als bei Patienten mit Adenomen in Bezug auf Reichtum, Vielfalt und Bakterienstämme, was darauf hindeutet, dass die Bakterienzusammensetzung im Darm zum Wachstum von Adenomen und anschließend Adenokarzinomen beitragen könnte.

Eine endoskopische präoperative lokale antibiotische Behandlung des Biofilms und der Tumore würde theoretisch zu einer Verringerung der Tumormasse, einer Erholung der Schleimhautschicht und einer Normalisierung der Immunantwort im behandelten Abschnitt des Dickdarms führen. Es wurde bereits gezeigt, dass die orale Verabreichung des Antibiotikums Metronidazol bei Mäusen das Tumorwachstum (FN-positive Xenograft-Tumoren) sowie die intratumorale FN-Häufigkeit verringert.

Prüfpräparate In dieser Studie wird ein Gel mit den Antibiotika Fosfomycin und Metronidazol endoskopisch auf die Schleimhaut des rechten Hemikolons gesprüht. Das Gel wird vor Ort hergestellt, indem Lösungen von Fosfomycin und Metronidazol mit einem gelbildenden Gummi kombiniert werden.

Studienziele Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung einer lokalen antibiotischen Behandlung mit Fosfomycin und Metronidazol auf die Tumorcharakteristika und den Biofilm des Dickdarms bei Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmkrebs oder rechtsseitigem Dickdarmadenom zu untersuchen.

Studiendesign Diese Studie ist eine klinische Proof-of-Concept-Interventionsstudie. Es basiert auf einem nicht randomisierten Studiendesign mit einer offenen Einzelgruppenzuordnung. Abhängig von der Pathologie des Tumors gibt es zwei Spuren: Spur 1, Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmkrebs; Spur 2a, Patienten mit rechtsseitigem Kolonadenom. Der Eingriff ist eine therapeutische Endoskopie, bei der die Antibiotika Fosfomycin und Metronidazol in einer gelbildenden Mischung über den gesamten rechten Dickdarmabschnitt vom Blinddarm bis zur rechten Dickdarmbeuge gesprüht werden. Es werden Patienten aus der chirurgischen Abteilung des Herlev Hospital und des Zealand University Hospital aufgenommen. Es wird eine retrospektive Kohorte von Patienten mit Kolonadenom, Spur 2b, geben.

Wirkungsparameter Bei Patienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom und/oder Adenom gehen die Untersucher davon aus, dass eine endoskopische, präoperative antibiotische Behandlung im rechten Kolon mit einem gelbildenden Spray, das Fosfomycin und Metronidazol enthält, zu einer Normalisierung des Kolonepithels und der Immunantwort führt sowie eine Verringerung der Biofilmbildung im Dickdarm, die bei diesen Patienten häufig beobachtet wird.

Studienstruktur und Verantwortlichkeiten Die Hauptprüferin (Astrid Bennedsen) ist verantwortlich für die Vorbereitung des Protokolls, der Fallberichtsformulare (CRFs), die Koordinierung aller Sitzungen des Überwachungsausschusses für Sicherheitsdaten sowie die Umsetzung von Entscheidungen im täglichen Studienbetrieb. Zusammen mit einem Team von Co-Ermittlern wird der Hauptermittler das Screening, die Rekrutierung, die Datenerfassung und das Schreiben der CRFs durchführen. Der Überwachungsausschuss für Sicherheitsdaten besteht aus drei Mitgliedern und ist unparteiisch. Sie werden den Fortschritt und die Sicherheit der Studie überblicken. Die Sitzungen des Sicherheitsdaten-Überwachungsausschusses finden alle sechs Monate statt, aber eine zusätzliche Sitzung findet im Falle schwerwiegender unerwünschter Ereignisse oder anderer schwerwiegender Vorfälle während der Studie statt. Die Studie wird von einer lokalen GCP-Einheit überwacht. Die Finanzierungsquelle spielte keine Rolle bei der Gestaltung dieser Studie und wird während ihrer Durchführung, Analyse, Interpretation der Daten oder Entscheidung zur Vorlage von Ergebnissen keine Rolle spielen.

Abbruchregeln Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen oder unerwünschten Ereignissen werden die Daten überwacht und die Studie abgebrochen, wenn es Hinweise auf mangelnde Sicherheit der Intervention und der Studienmedikamente gibt. Eingeschlossen sind unerwartete Komplikationen im Zusammenhang mit Dickdarmkrebsoperationen.

Studiengang Dieses Studium ist je nach Pathologie des Dickdarmtumors zweigleisig. Bei Verdacht auf Dickdarmkrebs werden die Patienten zu einer Koloskopie überwiesen, bei der Biopsien entnommen werden, um die Pathologie zu bestätigen, die auf ein Adenokarzinom oder eine gutartige Pathologie hinweist. Es gibt eine retrospektive Spur 2b, in der die Forscher FFPE-Adenomgewebe von bis zu 28 zufällig ausgewählten Patienten entnehmen, die 2018 mit einer endoskopischen Schleimhautresektion operiert wurden. Die Studienmedikamente werden abgerechnet – sowohl pro Standort als auch pro Patient.

Auswahl und Aufnahme von Teilnehmern Fortlaufende Patienten mit endoskopisch diagnostizierten rechtsseitigen Dickdarmadenomen oder rechtsseitigen Dickdarmkrebstumoren kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage. Die Prüfärzte planen, 14 Patienten mit Dickdarmkrebs (Spur 1) und 14 Patienten mit Dickdarmadenom (Spur 2a) einzuschließen.

Außerdem werden 28 Patienten mit Kolonadenom retrospektiv aufgenommen (Spur 2b). Die Ermittler werden FFPE-Gewebe aus dem resezierten Schleimhaut-tragenden Adenom entnehmen. Sie hatten 2018 eine endoskopische Schleimhautresektion am Department of Surgery des Zealand University Hospital.

Die Rekrutierung von Patienten erfolgt konsekutiv gemäß den Empfehlungen der Forschungsethikkommission. Patienten, die für eine Aufnahme in Frage kommen, erhalten sowohl mündliche als auch schriftliche Informationen über die Studie. Am Ende des Einschreibungsgesprächs kann der Patient auf Wunsch die Einverständniserklärung unterschreiben und ihm die erforderliche Bedenkzeit (mindestens 24 Stunden) einräumen. Die Einverständniserklärung wird in Übereinstimmung mit dem dänischen Gesetz verfasst. Die Patienten werden informiert, wenn sich Änderungen in der Studie ergeben, da dies die Bereitschaft des Patienten zur Teilnahme oder die Sicherheit der teilnehmenden Patienten beeinflussen könnte. Das genehmigte Dokument wird entsprechend aktualisiert.

Eine abgeschlossene Testperson

Eine abgeschlossene Testperson ist definiert als:

• Spur 1: ein Patient, der die therapeutische Endoskopie erhielt und am Tag der Operation präoperative Blutproben entnommen bekam. Außer dem Gespräch am Tag des Ambulanzbesuchs (ca. postoperativer Tag 14) findet keine weitere studienbezogene körperliche Nachsorge der Patientin statt.
• Spur 2a: Ein Patient, der die therapeutische Endoskopie erhalten hat und dem am Tag der Operation präoperativ Blut entnommen wurde. Außer dem Telefoninterview am 14. postoperativen Tag findet keine weitere studienbezogene körperliche Nachsorge der Patienten statt.

Abbruchverfahren Abbruch und Abbruch können zu jedem Zeitpunkt von der schriftlichen Einwilligung bis zur präoperativen Blutentnahme am Operationstag erfolgen und haben keinen Einfluss auf die Behandlung des Patienten.

Teilnehmende Patienten können jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurücktreten. Über dieses Recht werden die Patienten gemäß der Deklaration von Helsinki aufgeklärt.

Der Prüfarzt kann Patienten zurückziehen, wenn er der Meinung ist, dass die Sicherheit des Patienten durch die Teilnahme an der Studie gefährdet ist. In diesem Fall muss der Prüfer den Patienten über den Grund des Entzugs informieren.

Patienten, die ihre Einwilligung widerrufen, erhalten eine Standardbehandlung. Der Grund für den Widerruf wird, falls angegeben, in den CRFs vermerkt. Die Anzahl der Abbrecher und Abgänge wird gemeldet. Von Patienten, die aus der Studie ausscheiden, werden keine weiteren Daten erhoben; Die zuvor erhobenen Daten sind jedoch Teil der abschließenden Datenanalyse, es sei denn, der Patient fordert ausdrücklich die Löschung aller Daten.

Studieninterventionen und -verfahren Intervention Dies ist eine nicht randomisierte Studie mit einer offenen Einzelgruppenzuweisung. Der Eingriff ist eine einzelne therapeutische Endoskopie, bei der der rechte Dickdarmabschnitt des Patienten mit einem vorbestimmten Volumen von zwei Komponentenlösungen besprüht wird, von denen eine Fosfomycin und Metronidazol enthält, die andere einen Gummi enthält, der beim Mischen mit der ersteren ein Gel bildet. Während der Verabreichung werden die beiden Komponenten durch ein Zweikanal-Kolonvideoskop verabreicht. Das Gel bildet sich an der Darmwand und haftet an der Schleimhaut.

Track 1: Patienten mit Dickdarmkrebs Präoperative Maßnahmen – Blutproben Am Tag der therapeutischen Endoskopie-Untersuchung werden Blutproben entnommen. Blutproben werden auf Hämoglobin (Hb), Leukozyten und Differenzialzahlen, c-reaktives Protein (CRP), Thrombozyten, Albumin, Kreatinin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Transaminasen analysiert, um Basisinformationen über die Patienten zu erhalten und zu sein in der Lage, diese Variablen in den multivariaten Analysen anzupassen. Blutproben werden auch auf tumorspezifische Marker analysiert: karzinoembryonales Antigen (CEA). Proben werden auch mit dem nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString) analysiert.

Präoperative Maßnahmen – therapeutische Endoskopie Spätestens 24 Stunden, nachdem der Patient sein Einverständnis zur Studienteilnahme gegeben hat, erhält der Patient ein Darmpräparat. Nach 48-72 Stunden erfolgt die therapeutische Endoskopie. Das Verfahren zur Darmvorbereitung folgt den Standardrichtlinien der verschiedenen Standorte zur Darmvorbereitung mit Picoprep. Dem Patienten wird vor der Endoskopie eine Sedierung angeboten. Während der Endoskopie werden Bilder des Dickdarms gemacht.

Vor dem Besprühen des rechten Hemikolons werden Biopsien aus dem zentralen und peripheren Teil des Tumors und Biopsien aus der makroskopisch normalen Schleimhaut im proximalen Kolon mindestens 10 cm oral und anal vom Tumor entfernt entnommen.

Der proximale Dickdarm wird mit einem vorherbestimmten Volumen der Studienmedikation durch einen Doppelsprühkatheter vom Ileum bis zur rechten Beuge unter Verwendung eines Videokoloskops besprüht. Die Studienmedikation enthält Fosfomycin und Metronidazol, die in situ mit den im Auftrag von Reponex Pharmaceuticals A/S formulierten gelbildenden Komponenten gemischt werden.

Präoperative Verfahren – Pathologie Einige während der therapeutischen Endoskopie entnommene Biopsien werden alle direkt in Phosphat-gepuffertem (PBS-gepuffertem) Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet, bevor eine mikroskopische Beurteilung und weitere molekularbiologische oder immunologische Tests durchgeführt werden. Eine Biopsie aus der gesunden Schleimhaut, eine Biopsie aus dem Tumorzentrum und eine Biopsie aus der Tumorperipherie werden unmittelbar nach dem lokalen Protokoll eingefroren.

Operation Am Tag der Operation wird erneut Blut abgenommen. Sie werden mit den gleichen Methoden wie die präoperativen Blutproben analysiert. Die Aufnahme in die Studie beeinträchtigt nicht das chirurgische Standardprotokoll für Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmkrebs.

Postoperative Verfahren – Pathologie Der resezierte Dickdarmabschnitt wird unfixiert an die Pathologische Abteilung vor Ort geschickt, wo die anfängliche makroskopische Beurteilung durchgeführt wird: Vermessung des Tumors, Beurteilung der Lymphknoten usw. Eine Gewebeprobe aus der gesunden Schleimhaut, eine Gewebeprobe aus dem Tumorzentrum und eine Gewebeprobe aus der Tumorperipherie werden unmittelbar nach dem lokalen Protokoll eingefroren. Das Hemikolon wird dann formalinfixiert. Die in Paraffin eingebetteten Tumorproben werden nach dem Standardprotokoll geschnitten, bevor eine mikroskopische Beurteilung und weitere molekularbiologische oder immunologische Tests durchgeführt werden. Die histologische Beurteilung folgt dem Standardprotokoll.

Entlassung Die Entlassungskriterien sind für die in die Studie eingeschlossenen Patienten dieselben wie für andere Patienten auf der Station. Die Entlassung erfolgt voraussichtlich am 3. postoperativen Tag, wenn keine Komplikationen auftreten. Als verlängerter Krankenhausaufenthalt gelten 10 Tage nach der Operation.

Postoperativer ambulanter Besuch - Nachsorge Die Patienten werden nach ihrem ambulanten postoperativen Besuch untersucht. Die Prüfärzte werden das Wohlbefinden des Patienten beurteilen und sicherstellen, dass alle Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Arzneimittels in der Studie registriert werden.

Nachsorge Die Patienten werden 12 Monate nach der Operation telefonisch kontaktiert. Eine weitere studienbezogene körperliche Nachsorge der Patienten erfolgt nicht, da diese keinen Einfluss auf die Endpunkte hat. Die Untersucher werden jedoch nach 12 Monaten die Krankenhausakte des Patienten einsehen, um zu sehen, ob die therapeutische Endoskopie den klinischen Verlauf des Patienten verändert hat, d. h. ob Staging und onkologische Behandlung aufgrund des Eingriffs geändert wurden. Die Patienten erhalten das postoperative Standardprogramm mit ambulanter Nachsorge gemäß den Empfehlungen der Danish Colorectal Cancer Group (DCCG).

Spur 2: Patienten mit adenomatösen Dickdarmpolypen Präoperative Maßnahmen – Blutentnahmen Am Tag der therapeutischen Endoskopie werden Studienblutentnahmen durchgeführt. Sie werden mit den gleichen Methoden wie die präoperativen Blutproben in Spur 1 analysiert.

Präoperative Maßnahmen – therapeutische Endoskopie Die Darmvorbereitung und die Sedierung erfolgen wie in Track 1. Während der Endoskopie werden Aufnahmen des Tumors gemacht.

Vor dem Besprühen des rechten Hemikolons werden Biopsien der makroskopisch normalen Schleimhaut mindestens 10 cm oral und anal vom Polypen entfernt entnommen.

Der Sprühvorgang ist derselbe wie in Spur 1.

Präoperative Verfahren - Pathologie Drei der vier Biopsien der normalen Schleimhaut, die während der therapeutischen Endoskopie entnommen werden, werden alle direkt in PBS-gepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet, bevor eine mikroskopische Beurteilung und weitere molekularbiologische oder immunologische Tests durchgeführt werden. Eine Biopsie der normalen Schleimhaut wird unmittelbar nach dem lokalen Protokoll eingefroren.

Resektion Am Tag der Resektion wird erneut Blut abgenommen. Sie werden mit den gleichen Methoden wie die präoperativen Blutproben analysiert. Bei der endoskopischen Schleimhautresektion werden Biopsien aus dem gesunden Dickdarm entnommen: zwei Biopsien 10 cm oral und zwei Biopsien 10 cm anal vom Polypen.

Postoperative Verfahren – Pathologie Drei der vier während der Operation entnommenen Biopsien der normalen Schleimhaut werden alle direkt in PBS-gepuffertem Formalin fixiert. Eine Biopsie der normalen Schleimhaut wird unmittelbar nach dem lokalen Protokoll eingefroren. Die resezierte Schleimhaut mit dem Adenom wird nicht fixiert an die Pathologische Abteilung an der Stelle geschickt, wo die anfängliche makroskopische Beurteilung durchgeführt wird, Vermessung des Polypen in drei Dimensionen. Die Schleimhaut und die Biopsien werden mit Formalin fixiert und nach dem Standardprotokoll geschnitten und in Paraffin eingebettet, bevor eine mikroskopische Beurteilung und weitere molekularbiologische oder immunologische Tests durchgeführt werden. Die histologische Beurteilung folgt dem Standardprotokoll.

Nachsorge Am postoperativen Tag 14+/-2 ruft ein Prüfarzt den Patienten an, um das Wohlbefinden des Patienten zu beurteilen und sicherzustellen, dass alle Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Medikaments in der Studie registriert werden. Das Follow-up ist wie in Track 1.

Archiviertes FFPE-Gewebe von Patienten mit Dickdarmadenom FPPE-Gewebeblöcke von Dickdarmadenomen werden aus dem Archiv der Abteilung für Pathologie des Universitätskrankenhauses von Seeland abgerufen. Die Gewebeblöcke werden gemäß Standardprotokoll geschnitten. Sie werden als Gewebe aus der resezierten Schleimhaut der in Spur 2a eingeschlossenen Patienten analysiert.

Pathologische Verfahren für beide Spuren Die Paraffinblöcke werden in Reihe geschnitten. In jedem Schritt wird Abschnitt 1 mit Standard-Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt, Abschnitt 3 wird immunhistochemisch auf CD8 und CD3 gefärbt (gemäß dem lokalen Immunscore-Protokoll) und Abschnitt 5 wird auf CD68 (Makrophagen) gefärbt. Die Abschnitte 7, 9 und 11 werden mit einer allgemeinen bakteriellen PNA-FISH-Sonde auf bakteriellen Biofilm analysiert. Abschnitt 13 wird für die PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString)-Analyse nach dem nanoString-Protokoll vorbereitet. Die verbleibenden Abschnitte (2, 4, 6, 8, 10 und 12) bleiben ungefärbt und werden bei –80°C gehalten.

Mikrobiologische Verfahren für beide Tracks In dieser Studie werden Gewebeproben mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und Metagenom-Sequenzierung auf Bakterien und Biofilm analysiert. Diese Analysen werden im Costerton Biofilm Center durchgeführt.

Sicherheitsbewertungen In dieser Studie werden den Patienten die Studienmedikamente in einer Standard-Einzeldosis von 800 mg Fosfomycin und 200 mg Metronidazol verabreicht. Die allgemeine Dosierungsrichtlinie für Erwachsene, die mit Fosfomycin-Infusionen behandelt werden, beträgt 6 g*3 pro Tag (bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 1 g*2 pro Tag). Die allgemeine Dosierungsrichtlinie für die Behandlung mit Metronidazol beträgt 1500 mg als einzelne Infusion.

Blutproben Die Entnahme von Blutproben führt zu Unbehagen und kann zu Blutergüssen an der Stelle führen. Insgesamt 8,5 ml werden an den Standorten entnommen: Zealand University Hospital, Roskilde und Herlev Hospital (3,0 ml Gel + LiHep-Röhrchen + 3,0 ml EDTA-Röhrchen + 2,5 ml PAXgene Blood RNA-Röhrchen). Am Standort werden insgesamt 11,5 ml entnommen: Zealand University Hospital, Køge (3,0 ml Gel + LiHep-Röhrchen + 3,0 ml Gel + LiHep-Röhrchen + 3,0 ml EDTA-Röhrchen + 2,5 ml PAXgene Blood RNA-Röhrchen).

Therapeutische Endoskopie:

In dieser Studie ist eine vollständige Koloskopie erforderlich, um das Studienmedikament an die Schleimhaut des rechten Hemikolons abzugeben. Auch zur Beurteilung der Wirkung der lokalen Antibiotikabehandlung ist es notwendig, Biopsien von der gesunden Schleimhaut zu entnehmen, und wenn der Patient in Bahn 1 aufgenommen wird, auch vom Dickdarmkrebs-Tumor. Achtundvierzig bis 72 Stunden vor einer Darmspiegelung muss dem Patienten ein Darmpräparat verabreicht werden (15). Mit einer Koloskopie sind Risiken verbunden: Darmblutung, Darmperforation, lokalisierte Infektion, unerwünschte Reaktion auf die Beruhigungsmittel und allgemeine Darminfektion. Darunter sind Darmblutungen und iatrogene Darmperforationen die wichtigsten unerwünschten Ereignisse, die mit einer erheblichen Sterblichkeitsrate und der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs einhergehen. Das Risiko einer akzidentellen Darmperforation wird auf 0,85/1000 und das Blutungsrisiko auf 1,64/1000 geschätzt (16). Die Komplikationen sind jedoch weniger häufig bei Koloskopien, die keine Polypektomie beinhalten, wie diese Studie. Die Koloskopie wird von einem ausgebildeten Fachchirurgen in der Ambulanz durchgeführt. Patienten, die aufgrund bekannter Allergien oder Komorbiditäten nicht sediert werden können, wurden bereits von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Nebenwirkungen Während und nach der Verabreichung von Fosfomycin und Metronidazol werden alle Nebenwirkungen oder Zwischenerkrankungen gemeldet. Patienten mit bekannter Allergie gegen Fosfomycin und/oder Metronidazol sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Es ist bekannt, dass die Behandlung mit Metronidazol bei Patienten, die weiterhin Alkohol trinken, Antabus (Disulfiram)-ähnliche Reaktionen hervorruft. Patienten, die derzeit starke Trinker sind, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten werden mündlich angewiesen, ab dem Tag vor der therapeutischen Endoskopie während des Aufnahmegesprächs keinen Alkohol zu trinken. Diese Informationen sind in den Patienteninformationen enthalten. Eine Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Fosfomycin und Metronidazol dient als Referenzdokument bei der Bewertung von Nebenwirkungen. Die Prüfärzte überwachen unerwünschte Ereignisse vom Tag des Eingriffs bis zum postoperativen Tag 14 (insgesamt etwa 19 Tage). Die Sicherheit des Eingriffs wird anhand von unerwünschten Ereignissen gemessen.

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) werden vom Prüfer innerhalb von 24 Stunden nach Aufzeichnung des Ereignisses registriert und dem Sponsor gemeldet. Alle unerwünschten Ereignisse werden der dänischen Arzneimittelbehörde und der örtlichen Ethikkommission in einem Jahresbericht mit einem Bericht über die Patientensicherheit der Studie gemeldet. Alle schwerwiegenden Nebenwirkungen (SAR) werden in einem Jahresbericht zusammen mit einem Bericht zur Patientensicherheit an die dänische Arzneimittelbehörde gemeldet. Alle SAR werden anhand der Produktzusammenfassung beurteilt, wenn es sich um eine mögliche vermutete unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung (SUSAR) handelt. Die Prüfärzte sind dafür verantwortlich, alle tödlichen oder lebensbedrohlichen SUSAR so bald wie möglich und spätestens 7 Tage nach Kenntnis einer solchen Reaktion der dänischen Arzneimittelbehörde und der regionalen Ethikkommission zu melden. Spätestens 8 Tage nach der Meldung wird die dänische Arzneimittelbehörde über das weitere Vorgehen informiert. Alle anderen SUSAR werden der dänischen Arzneimittelbehörde und der regionalen Ethikkommission spätestens 15 Tage, nachdem der Sponsor und die Prüfärzte davon Kenntnis erhalten haben, gemeldet. Der Patient wird in diesen Situationen entweder über die Ambulanz im Krankenhaus oder über den Kontakt mit dem Sponsor oder den Prüfärzten bis zum Ende der Reaktion weiterverfolgt.

Statistische Erwägungen Die Prüfärzte planen, 14 konsekutive Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmadenom und 14 konsekutive Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmkrebstumor einzuschließen. Die Studie endet mit dem letzten Besuch des letzten Patienten. Die retrospektive Kohorte von 28 Patienten mit Dickdarmadenom (Spur 2b) wird 2:1 mit den prospektiven 14 Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmadenom (Spur 2a) gematcht. Die Ermittler schätzen die Abbrecherquote auf 15 %. Daher endet die Aufnahme beim 24. vollständig auswertbaren Patienten. Dies ist eine klinische Proof-of-Concept-Interventionsstudie, und die Forscher sind unseres Wissens nach die erste Gruppe, die sich mit der lokalen antibiotischen Behandlung von Biofilm bei Patienten mit Dickdarmkrebs oder Dickdarmadenom befasst. Die Prüfärzte erwarten, dass diese Patientenzahl ausreicht, um die notwendige Erfahrung in der Umsetzung der Technik zu liefern und eine Grundlage für zukünftige Studien zu bilden, einschließlich ihrer Berechnung der Stichprobengröße.

Die Daten werden je nach Verteilung der Daten mit nichtparametrischer Statistik oder parametrischer Statistik analysiert. P-Werte < 0,05 gelten als signifikant. Bei Bedarf wird eine Korrektur für Mehrfachvergleiche durchgeführt. Beschreibende Statistiken werden für grundlegende Merkmale verwendet. Es werden sowohl eine Hauptintention-to-treat-Analyse als auch eine Per-Protocol-Analyse zusammen mit einer Standard-Sensitivitätsanalyse durchgeführt. Die Auswirkungen fehlender Daten werden mit Sensitivitätsanalysen bewertet. Fehlende Daten werden durch die Erstellung klinisch verantwortlicher Imputationen angegangen. Die Ermittler werden sich auf die Entdeckung molekularer Signaturen unter Verwendung überwachter Analysen (statistische Tests wie t-Test oder Wilcoxon-Test) und nicht überwachter Analysen wie PCA (Hauptkomponentenanalyse) und ICA (unabhängige Komponentenanalyse) konzentrieren. Die Statistik wird in Zusammenarbeit mit dem Biostatistiker Nicolas Derian durchgeführt.

In Track 2a eingeschlossene Patienten, bei denen nach der postoperativen pathologischen Beurteilung des Polypen Krebs diagnostiziert wird, werden in die Intention-to-treat-Analyse aufgenommen.

Datenerhebung und Qualitätsbewertung Gemäß dem dänischen Gesetz über personenbezogene Daten werden die Ermittler die Genehmigung für diese Studie bei der dänischen Datenschutzbehörde einholen. Die Datenverarbeitung erfolgt in Übereinstimmung mit dem Gesetz über die Verarbeitung sensibler personenbezogener Daten, der Allgemeinen Datenschutzverordnung (DSGVO) und dem Datenschutzgesetz. Die Ermittler werden auch die Genehmigung für die Studie von der Forschungsethikkommission und der dänischen Arzneimittelbehörde einholen.

Daten von jedem Patienten werden kontinuierlich aufgezeichnet und in Formulare (CRF) geschrieben, die vor Beginn der Studie vorbereitet werden. Während des Rekrutierungstreffens verwenden die Ermittler ein Papierarbeitsblatt für Basisdaten und Einschluss-/Ausschlusskriterien. Während der therapeutischen Endoskopie verwenden die Ermittler Papierarbeitsblätter zur Datenerfassung; danach werden die Daten über die Easytrial-Plattform in eine elektronische Datenbank eingegeben. Alle anderen Daten werden direkt in die elektronische Easytrial-Datenbank aufgenommen. Die Arbeitsblätter werden identifizierbar in einem verschlossenen Schrank an den jeweiligen Forschungsstandorten aufbewahrt. Alle gesammelten Daten werden eine Quelldokumentation haben.

Die Daten werden 10 Jahre als personenbezogene Daten gespeichert, danach werden sie zum 1. Februar 2029 gelöscht. Daten werden DSGVO-konform und bei Teamsite gespeichert (sichere Datenspeicherung).

Wenn ein Patient aus der Studie ausscheidet, werden die erhobenen Daten anonymisiert. Wenn der Patient die Löschung der gesammelten Daten verlangt, wird dies getan.

Gute klinische Praxis und Qualitätsbewertung Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem dänischen Arzneimittelgesetz §88 Abschnitt 2 und der Verordnung über gute klinische Praxis Nr. 744 vom 29. Juni 2006 durchgeführt. Die Studie wird von einer Einheit für gute klinische Praxis (GCP) in der dänischen Hauptstadtregion überwacht. Die bestehenden Verfahren zur Qualitätssicherung und -kontrolle in Interventionsstudien werden durch eine geplante Überwachungsvereinbarung zu Beginn, in der Mitte und am Ende des Projekts befolgt. Bei der Prüfung, Überwachung und/oder Inspektion durch die dänische Arzneimittelbehörde, GCP-Einheit oder andere relevante Behörden wird diesen allen der relevante Zugriff auf die gespeicherten Daten und Informationen gewährt.

Ethische Erwägungen Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und dem dänischen Gesetz 593 vom 14. Juni 2011 über die Praktiken der Forschungsethikkommission in Bezug auf Gesundheitsforschungsstudien durchgeführt. Das Projekt wurde von der Abteilungsleitung, der dänischen Datenschutzbehörde (REG-010-2019), der regionalen Forschungsethikkommission (Nummer SJ-753) und der dänischen Arzneimittelbehörde (2019-000131-51) genehmigt. Die Studie ist bei EudraCT (Nummer 2019-000131-51) registriert und wird unter www.clinicaltrials.gov registriert. Die Studie wird von der lokalen GCP-Einheit überwacht. Jede Änderung des Protokolls, die sich auf die Durchführung der Studie, den potenziellen Nutzen für den Patienten oder die Patientensicherheit auswirken kann, einschließlich Änderungen der Studienziele, des Studiendesigns, der Patientenpopulation, der Stichprobengrößen, der Studienverfahren oder wesentlicher administrativer Aspekte, ist erforderlich eine formelle Änderung des Protokolls. Eine Änderung wird von der Studiengruppe vereinbart und bedarf, falls geeignet, vor der Umsetzung der Zustimmung der Ethikkommission sowie anderer Behörden.

Die Studie wird in der chirurgischen Abteilung, dem Herlev Hospital und dem Zealand University Hospital durchgeführt. Sie wird zur Klärung beitragen, ob eine lokale antibiotische Behandlung des Dickdarmtumors und der umgebenden normalen Schleimhaut in der Behandlung von Dickdarmkrebs und Dickdarmadenomen einen Stellenwert hat.

Der Einschluss von Studienpatienten erfolgt nach mündlicher und schriftlicher Aufklärung und nach Einholung des schriftlichen Einverständnisses. Die Patientinnen und Patienten können ihre Einwilligung jederzeit widerrufen, ohne das Verhältnis zum Prüfer oder den beteiligten Ärzten zu beeinträchtigen und ohne der Behandlung an der Klinik zu schaden. Alle Patienten können weitere Informationen zum Projekt beim klinisch verantwortlichen Arzt anfordern.

Die Patienten werden über alle zusätzlichen Gesundheitsinformationen informiert, die in der Studie gefunden werden.

Finanzierung und Versicherung DMSc Ismail Gögenur (Sponsor), MD Hans Raskov (Ermittler), MD Mahdi Alamili (Ermittler) und MD Astrid Bennedsen (Hauptermittler) initiierten dieses Projekt. Die Prüfärzte und der Sponsor haben keine finanziellen Interessen oder Interessenkonflikte in Bezug auf diese Studie. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) wird die Studienmedikamente und Koloskope an die teilnehmenden Abteilungen verteilen und die Gehaltsausgaben für MD Hans Raskov und MD Astrid Bennedsen sowie die laufenden Kosten der Studie übernehmen . Die Finanzierungsquelle spielte keine Rolle bei der Gestaltung dieser Studie und wird während ihrer Durchführung, Analyse, Interpretation der Daten oder Entscheidung zur Vorlage von Ergebnissen keine Rolle spielen.

Informationen zur Drittmittelfinanzierung sind in den schriftlichen Patienteninformationen enthalten.

Versicherung Patienten sind durch die bereits bestehende Versicherung für Krankenhauspatienten in der Chirurgischen Abteilung, im Herlev-Krankenhaus und im Seeländischen Universitätskrankenhaus (Patientenversicherungssystem) gedeckt.

Veröffentlichung von Forschungsergebnissen Positive, negative und nicht schlüssige Forschungsergebnisse werden in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht. Die Forschungsethikkommission und die dänische Arzneimittelbehörde werden innerhalb von 90 Tagen darüber informiert, wann der letzte Patient den letzten Besuch hatte, und ein Abschlussbericht wird innerhalb von 12 Monaten in der EUDRA-Datenbank gemeldet.

Spätestens 12 Monate nach Beendigung der Studie wird ein Artikel mit den erzielten Ergebnissen zur Veröffentlichung in einer international anerkannten Fachzeitschrift mit hohem Impact eingereicht. Die Forscher rechnen mit drei Veröffentlichungen aus der Studie; eine Machbarkeitspublikation mit detaillierter Beschreibung der Methoden, eine Publikation der Ergebnisse der Intervention bei Patienten mit Dickdarmkrebs und eine Publikation bei Patienten mit Dickdarmadenom. Die Berechtigung zur Autorenschaft richtet sich nach den Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).