Предоперационное эндоскопическое лечение фосфомицином и метронидазолом у пациентов с правосторонним раком толстой кишки и аденомой толстой кишки (испытание MEFO) (MEFO)

Предпосылки Дисбактериоз и известные бактериальные факторы играют важную роль в канцерогенезе колоректального рака. Среди бактериальных факторов проканцерогенными считаются Fusobacterium nucleatum (FN) и образование биопленки на поверхности эпителия толстой кишки. Повышенная проницаемость слизистого слоя и проникновение бактерий в крипты толстой кишки и подслизистое пространство приводят к генетическим и эпигенетическим изменениям наряду с иммунными реакциями, которые являются важными онкогенными факторами. Клинические исследования обнаружили образование биопленки и положительное окрашивание на FN почти при всех случаях рака правой половины толстой кишки и аденомах. В двух исследованиях сравнивали рост бактерий в нормальной слизистой оболочке пациентов с аденомой и без нее. Они обнаружили другой состав бактерий в нормальной слизистой оболочке у пациентов с аденомами с точки зрения богатства, разнообразия и бактериальных штаммов, что указывает на то, что бактериальный состав в кишечнике может способствовать росту аденом, а затем и аденокарцином.

Эндоскопическая предоперационная локальная антибиотикотерапия биопленки и опухолей теоретически может привести к уменьшению массы опухоли, восстановлению слизистого слоя и нормализации иммунного ответа в обработанном отделе толстой кишки. Уже было показано, что пероральное введение антибиотика метронидазола мышам снижает рост опухоли (FN-положительные ксенотрансплантатные опухоли), а также уменьшает количество внутриопухолевого FN.

Исследуемые лекарственные препараты В этом исследовании гель, содержащий антибиотики фосфомицин и метронидазол, будет распыляться эндоскопически на слизистую оболочку правой половины толстой кишки. Гель будет приготовлен на месте путем смешивания растворов фосфомицина и метронидазола с гелеобразующей смолой.

Цели исследования Целью данного исследования является изучение влияния местного лечения антибиотиками фосфомицином и метронидазолом на характеристики опухоли и биопленку толстой кишки у пациентов с правосторонним раком толстой кишки или аденомами правосторонней толстой кишки.

Дизайн исследования Это исследование является интервенционным клиническим исследованием, подтверждающим правильность концепции. Он основан на нерандомизированном дизайне исследования с открытым назначением одной группы. Различают два трека в зависимости от патологии опухоли: трек 1 — больные раком правосторонней толстой кишки; дорожка 2а — пациенты с правосторонней аденомой толстой кишки. Вмешательство представляет собой терапевтическую эндоскопию, при которой антибиотики фосфомицин и метронидазол распыляют по всему правому отделу толстой кишки от слепой кишки до правого изгиба толстой кишки в виде гелеобразующей смеси. В исследование будут включены пациенты из хирургического отделения больницы Херлев и больницы Зеландского университета. Будет ретроспективная когорта пациентов с аденомой толстой кишки, дорожка 2b.

Параметры эффекта Для пациентов с правосторонним раком толстой кишки и/или аденомами исследователи предполагают, что эндоскопическое, предоперационное лечение антибиотиками в правой толстой кишке с помощью гелеобразующего спрея, содержащего фосфомицин и метронидазол, приведет к нормализации эпителия толстой кишки и иммунного ответа как а также снижение образования биопленки в толстой кишке, часто наблюдаемое у этих пациентов.

Структура исследования и обязанности Главный исследователь (Астрид Беннедсен) отвечает за подготовку протокола, форм отчетов о случаях (CRF), координацию любых совещаний комитета по мониторингу данных о безопасности, а также за выполнение решений в повседневной работе исследования. Вместе с группой соисследователей главный исследователь проведет скрининг, набор, сбор данных и написание ИРК. Комитет по мониторингу данных о безопасности состоит из трех членов и будет беспристрастным. Они будут следить за ходом и безопасностью испытания. Заседания комитета по мониторингу данных о безопасности будут проводиться каждые шесть месяцев, но в случае возникновения каких-либо серьезных нежелательных явлений или любых других серьезных инцидентов во время испытания будет проводиться дополнительное заседание. Испытание будет контролироваться местным подразделением GCP. Источник финансирования не играл никакой роли в разработке этого исследования и не будет играть никакой роли во время его проведения, анализа, интерпретации данных или принятия решения о представлении результатов.

Правила прекращения В случае серьезных побочных эффектов или нежелательных явлений данные будут отслеживаться, и исследование будет остановлено, если есть какие-либо доказательства отсутствия безопасности в отношении вмешательства и исследуемых препаратов. Включены неожиданные осложнения в отношении хирургии рака толстой кишки.

Курс исследования Это исследование имеет два направления в зависимости от патологии опухоли толстой кишки. При подозрении на рак толстой кишки пациентов направляют на колоноскопию, во время которой берут биопсию для подтверждения патологии, указывающей на аденокарциному или доброкачественную патологию. Существует ретроспективный трек 2b, в котором исследователи извлекут ткань аденомы FFPE от 28 случайных пациентов, прооперированных с эндоскопической резекцией слизистой оболочки в 2018 году. Испытываемые препараты будут учитываться - как по месту, так и по пациенту.

Отбор и зачисление участников Пациенты с эндоскопически диагностированными аденомами правой толстой кишки или опухолями рака правой толстой кишки будут иметь право на включение в исследование. Исследователи планируют включить 14 пациентов с раком толстой кишки (дорожка 1) и 14 пациентов с аденомой толстой кишки (дорожка 2а).

Кроме того, ретроспективно будут включены 28 пациентов с аденомой толстой кишки (дорожка 2b). Исследователи извлекут ткань FFPE из резецированной слизистой оболочки с аденомой. В 2018 году им была проведена эндоскопическая резекция слизистой оболочки в отделении хирургии Зеландской университетской больницы.

Набор пациентов будет осуществляться последовательно в соответствии с рекомендациями Комитета по этике исследований. Пациенты, имеющие право на включение, получат как устную, так и письменную информацию об исследовании. В конце регистрационного собрания пациент может подписать информированное согласие, если он желает, и ему также может быть предоставлено время, необходимое для рассмотрения (не менее 24 часов). Информированное согласие будет составлено в соответствии с законодательством Дании. Пациенты будут проинформированы, если произойдут какие-либо изменения в исследовании, так как это может повлиять на желание пациента участвовать или на безопасность участвующих пациентов. Утвержденный документ будет соответствующим образом обновлен.

Завершенный тест человека

Человек, прошедший тестирование, определяется как:

• Трек 1: пациент, которому была проведена терапевтическая эндоскопия и у которого в день операции были взяты предоперационные образцы крови. Помимо интервью в день посещения поликлиники (примерно на 14-й день после операции), дальнейшего физического наблюдения за пациентом, связанного с исследованием, не проводилось.
• Трек 2а: пациент, которому была проведена терапевтическая эндоскопия и у которого в день операции были взяты предоперационные образцы крови. Помимо телефонного интервью на 14-й послеоперационный день, никакого дальнейшего наблюдения за пациентами, связанного с исследованием, не проводилось.

Процедура выбывания Выбывание и отказ от участия в исследовании могут произойти в любой момент с момента получения письменного согласия до взятия предоперационного образца крови в день операции и не окажут никакого влияния на лечение пациента.

Участвующие пациенты могут выйти из исследования в любое время по любой причине. Пациенты будут проинформированы об этом праве в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Исследователь может отозвать пациентов, если считает, что участие в исследовании ставит под угрозу безопасность пациента. В этом случае исследователь должен проинформировать пациента о причине исключения.

Пациенты, отозвавшие свое согласие, получат стандартное лечение. Причина отзыва, если она указана, будет указана в ИРК. Будет сообщено о количестве отсева и снятии средств. Дальнейшие данные о пациентах, выбывших из исследования, собираться не будут; однако ранее собранные данные будут частью окончательного анализа данных, если только пациент специально не попросит удалить все данные.

Вмешательства и процедуры исследования Вмешательство Это нерандомизированное исследование с открытым назначением одной группы. Вмешательство представляет собой единую терапевтическую эндоскопию, во время которой в правый отдел толстой кишки пациента распыляют заданный объем двухкомпонентных растворов, один из которых содержит фосфомицин и метронидазол, а другой содержит камедь, образующую гель при смешивании с первым. Во время введения два компонента будут доставлены через двухканальный колоновидеоскоп. Гель образуется на стенке кишечника и прилипает к слизистой оболочке.

Дорожка 1: пациенты с раком толстой кишки Предоперационные процедуры - образцы крови В день терапевтического эндоскопического исследования берутся образцы крови. Образцы крови анализируют на гемоглобин (Hb), лейкоциты и дифференциальный подсчет, С-реактивный белок (СРБ), тромбоциты, альбумин, креатинин, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), трансаминазы, чтобы получить исходную информацию о пациентах и возможность корректировки этих переменных в многомерном анализе. Образцы крови также будут проанализированы на опухолеспецифические маркеры: карциноэмбриональный антиген (СЕА). Образцы также анализируют с помощью панели nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).

Предоперационные процедуры - терапевтическая эндоскопия Не менее чем через 24 часа после того, как пациент дал информированное согласие на участие в исследовании, ему будет проведена подготовка кишечника. Через 48-72 часа проводится лечебная эндоскопия. Процедура подготовки кишечника будет следовать стандартным рекомендациям по подготовке кишечника для различных мест с использованием Picoprep. Перед эндоскопией пациенту будет предложено успокоительное. Снимки толстой кишки будут сделаны во время эндоскопии.

Перед опрыскиванием правой половины толстой кишки берут биопсию из центральной и периферической части опухоли, а также биопсию из макроскопически нормальной слизистой оболочки проксимального отдела толстой кишки на расстоянии не менее 10 см орально и анально от опухоли.

В проксимальный отдел толстой кишки распыляют заданный объем исследуемого препарата через двойной катетер для распыления от подвздошной кишки до правого изгиба с помощью видеоколоноскопа. Исследуемый препарат содержит фосфомицин и метронидазол, которые смешивают in situ с гелеобразующими компонентами, разработанными от имени Reponex Pharmaceuticals A/S.

Предоперационные процедуры – патология. Некоторые биоптаты, взятые во время терапевтической эндоскопии, будут непосредственно зафиксированы в фосфатно-буферном (PBS-буферном) формалине и погружены в парафин перед микроскопическим исследованием и дальнейшими молекулярно-биологическими или иммунологическими тестами. Одна биопсия здоровой слизистой оболочки, одна биопсия из центра опухоли и одна биопсия с периферии опухоли будут заморожены сразу же в соответствии с локальным протоколом.

Операция В день операции снова возьмут образцы крови. Они будут проанализированы с использованием тех же методов, что и предоперационные образцы крови. Включение в исследование не мешает стандартному хирургическому протоколу для пациентов с правосторонним раком толстой кишки.

Послеоперационные процедуры - патология Резецированный участок толстой кишки в нефиксированном виде отправляется в патологоанатомическое отделение на месте, где проводится первоначальная макроскопическая оценка: измерение опухоли, оценка лимфатических узлов и т. д. Один образец ткани со здоровой слизистой оболочки, один образец ткани из центра опухоли и один образец ткани с периферии опухоли будут заморожены сразу же в соответствии с местным протоколом. Полуколон затем будет фиксирован формалином. Залитые парафином образцы опухоли будут вырезаны в соответствии со стандартным протоколом перед микроскопической оценкой и дальнейшими молекулярно-биологическими или иммунологическими тестами. Гистологическая оценка проводится по стандартному протоколу.

Выписка Критерии выписки для пациентов, включенных в исследование, такие же, как и для других пациентов в отделении. Выписку планируют на 3-и сутки после операции при отсутствии осложнений. Длительное пребывание в больнице будет определяться как 10 дней после операции.

Послеоперационный амбулаторный визит - последующее наблюдение Пациенты будут осмотрены после их послеоперационного амбулаторного визита. Исследователи оценят самочувствие пациента и проследят за тем, чтобы были зарегистрированы любые побочные эффекты или неблагоприятные реакции на лекарство, участвующее в исследовании.

Последующее наблюдение С пациентами свяжутся по телефону через 12 месяцев после операции. Дальнейшее физическое наблюдение за пациентами, связанное с исследованием, не проводится, поскольку оно не влияет на конечные точки. Тем не менее, исследователи прочитают больничные файлы пациента через 12 месяцев, чтобы увидеть, изменила ли терапевтическая эндоскопия клиническое течение пациента, то есть изменились ли стадия и онкологическое лечение из-за процедуры. Пациенты получают стандартную послеоперационную программу с амбулаторным наблюдением в соответствии с рекомендациями Датской группы по колоректальному раку (DCCG).

Трек 2: пациенты с аденоматозными полипами толстой кишки Предоперационные процедуры - образцы крови В день лечебной эндоскопии берут образцы крови для исследования. Они будут проанализированы теми же методами, что и предоперационные образцы крови в Дорожке 1.

Предоперационные процедуры – терапевтическая эндоскопия. Процедура подготовки кишечника и седации такие же, как и в варианте 1. Во время эндоскопии будут сделаны снимки опухоли.

Перед опрыскиванием правой половины толстой кишки берут биопсию макроскопически нормальной слизистой оболочки на расстоянии не менее 10 см орально и анально от полипа.

Процедура распыления такая же, как и в дорожке 1.

Предоперационные процедуры - патология Три из четырех биопсий нормальной слизистой оболочки, взятых во время терапевтической эндоскопии, будут непосредственно зафиксированы в забуференном PBS формалине и погружены в парафин перед микроскопическим исследованием и дальнейшими молекулярно-биологическими или иммунологическими тестами. Одна биопсия нормальной слизистой оболочки будет заморожена сразу после местного протокола.

Резекция В день резекции снова берут образцы крови. Их будут анализировать теми же методами, что и предоперационные образцы крови. Во время эндоскопической резекции слизистой берутся биоптаты из здоровой толстой кишки: две биопсии 10 см орально и две биопсии 10 см анально из полипа.

Послеоперационные процедуры - патология Три из четырех биопсий нормальной слизистой оболочки, взятых во время операции, будут зафиксированы непосредственно в формалине, забуференном PBS. Одна биопсия нормальной слизистой оболочки будет заморожена сразу после местного протокола. Резецированная слизистая оболочка с аденомой отправляется в нефиксированном виде в патологоанатомическое отделение на месте, где проводится первичная макроскопическая оценка, измерение полипа в трех измерениях. Слизистая оболочка и биоптаты будут зафиксированы формалином, разрезаны в соответствии со стандартным протоколом и залиты парафином перед микроскопической оценкой и дальнейшими молекулярно-биологическими или иммунологическими тестами. Гистологическая оценка проводится по стандартному протоколу.

Последующее наблюдение На 14+/-2 день после операции исследователь позвонит пациенту, чтобы оценить его самочувствие и удостовериться, что зарегистрированы любые побочные явления или неблагоприятные реакции на лекарство, участвующее в исследовании. Продолжение такое же, как в треке 1.

Архивная ткань FFPE пациентов с аденомой толстой кишки Блоки ткани FPPE из аденомы толстой кишки будут извлечены из архива отделения патологии Университетской больницы Зеландии. Блоки ткани будут разрезаны в соответствии со стандартным протоколом. Они будут проанализированы как ткань резецированной слизистой оболочки пациентов, включенных в дорожку 2а.

Процедуры патологии для обоих путей. Парафиновые блоки будут секционированы последовательно. На каждом этапе секция 1 окрашивается стандартным гематоксилином и эозином (H&E), секция 3 окрашивается иммуногистохимически на CD8 и CD3 (в соответствии с протоколом локальной иммуноскорости), а секция 5 окрашивается на CD68 (макрофаги). Разделы 7, 9 и 11 будут проанализированы на наличие бактериальной биопленки с использованием общего бактериального зонда PNA FISH. Раздел 13 будет подготовлен для анализа PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) в соответствии с протоколом nanoString. Остальные срезы (2, 4, 6, 8, 10 и 12) остаются неокрашенными и хранятся при температуре -80°C.

Микробиологические процедуры для обоих направлений. В этом исследовании образцы тканей будут проанализированы на наличие бактерий и биопленок с использованием флуоресцентной гибридизации in situ и метагеномного секвенирования. Эти анализы будут проводиться в Costerton Biofilm Center.

Оценка безопасности В этом исследовании пациентам вводят исследуемые препараты в стандартной разовой дозе 800 мг фосфомицина и 200 мг метронидазола. Общая рекомендуемая дозировка для взрослых, получающих инфузии фосфомицина, составляет 6 г*3 в день (для пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина 10 мл/мин рекомендуемая доза составляет 1 г*2 в день). Общая рекомендуемая дозировка для лечения метронидазолом составляет 1500 мг в виде однократной инфузии.

Образцы крови Взятие образцов крови вызовет некоторый дискомфорт и может привести к образованию синяков на этом месте. Всего будет взято 8,5 мл в следующих учреждениях: Университетская больница Зеландии, Роскилле и больница Херлев (3,0 мл геля + пробирки LiHep + 3,0 мл пробирки с ЭДТА + 2,5 мл пробирки PAXgene Blood RNA). Всего будет взято 11,5 мл на сайте: Университетская больница Зеландии, Кёге (гель 3,0 мл + пробирки LiHep + гель 3,0 мл + пробирки LiHep + пробирки 3,0 мл с ЭДТА + пробирки PAXgene Blood RNA 2,5 мл).

Терапевтическая эндоскопия:

В этом исследовании необходима полная колоноскопия для доставки исследуемого препарата к слизистой оболочке правой половины толстой кишки. Также для оценки эффекта местного лечения антибиотиками необходимо брать биоптаты здоровой слизистой оболочки, а если больной включен в трек 1, то и раковой опухоли толстой кишки. За 48-72 часа до колоноскопии пациенту необходимо провести подготовку кишечника (15). Существуют риски, связанные с колоноскопией: кишечное кровотечение, перфорация кишечника, локальная инфекция, неблагоприятная реакция на седативные средства и генерализованная кишечная инфекция. Из них кишечное кровотечение и ятрогенная перфорация кишечника являются наиболее выраженными нежелательными явлениями, связанными со значительной смертностью и необходимостью хирургического вмешательства. Риск случайной перфорации кишечника оценивается в 0,85/1000, а риск кровотечения оценивается в 1,64/1000 (16). Однако осложнения менее распространены при колоноскопии, не связанной с полипэктомией, такой как это исследование. Колоноскопию будет проводить обученный хирург-специалист в амбулаторной клинике. Пациенты, которым не может быть назначена седация из-за известной аллергии или сопутствующих заболеваний, уже исключены из участия в исследовании.

Побочные явления Во время и после введения фосфомицина и метронидазола будут сообщаться о любых побочных явлениях или интеркуррентных заболеваниях. Пациенты с известной аллергией на фосфомицин и/или метронидазол исключаются из участия в исследовании. Известно, что лечение метронидазолом вызывает реакции, подобные антабусу (дисульфираму), у пациентов, продолжающих употреблять алкоголь. Пациенты, которые в настоящее время злоупотребляют алкоголем, исключаются из участия в исследовании. Пациенты будут устно проинструктированы не употреблять алкоголь за день до терапевтической эндоскопии во время регистрационного собрания. Эта информация включена в информацию о пациенте. Краткое изложение характеристик продуктов фосфомицина и метронидазола будет служить справочным документом при оценке побочных эффектов. Исследователи будут отслеживать нежелательные явления со дня вмешательства до 14-го дня после операции (всего примерно 19 дней). Безопасность вмешательства будет измеряться нежелательными явлениями.

Все серьезные нежелательные явления (СНЯ) регистрируются исследователем и сообщаются спонсору в течение 24 часов после регистрации события. Обо всех нежелательных явлениях будет сообщаться Датскому агентству по лекарственным средствам и местному комитету по этике в годовом отчете с отчетом о безопасности пациентов в ходе исследования. Все серьезные побочные реакции (SAR) будут сообщаться в годовом отчете вместе с отчетом о безопасности пациентов для Датского агентства по лекарственным средствам. Все SAR будут оцениваться по сводке продукта, если они являются возможными предполагаемыми непредвиденными серьезными побочными реакциями (SUSAR). Исследователи обязаны сообщать обо всех смертельных или опасных для жизни SUSAR в Датское агентство по лекарственным средствам и региональный комитет по этике как можно скорее и не позднее, чем через 7 дней после получения информации о такой реакции. Не позднее, чем через 8 дней после сообщения, Датское агентство по лекарственным средствам будет проинформировано о последующих действиях. Обо всех других SUSAR будет сообщено Датскому агентству по лекарственным средствам и региональному комитету по этике не позднее, чем через 15 дней после того, как информация будет получена спонсором и исследователями. В этих ситуациях пациент будет наблюдаться до тех пор, пока реакция не прекратится либо через амбулаторную клинику в больнице, либо через контакт со спонсором или исследователями.

Статистические соображения Исследователи планируют включить 14 последовательных пациентов с аденомой правосторонней толстой кишки и 14 последовательных пациентов с опухолью правостороннего рака толстой кишки. Испытание завершается последним визитом последнего пациента. Ретроспективная когорта из 28 пациентов с аденомой толстой кишки (дорожка 2b) будет сопоставлена ​​2:1 с проспективными 14 пациентами с правосторонней аденомой толстой кишки (дорожка 2a). Исследователи оценивают отсев в 15%. Поэтому включение остановится на 24-м полностью поддающемся оценке пациенте. Это клиническое исследование, подтверждающее концепцию вмешательства, и исследователи, насколько нам известно, являются первой группой, изучающей местное лечение биопленки антибиотиками у пациентов с раком толстой кишки или аденомой толстой кишки. исследователи ожидают, что этого количества пациентов будет достаточно для получения необходимого опыта в применении метода и формирования основы для будущих исследований, включая расчет размера их выборки.

Данные будут анализироваться с использованием непараметрической статистики или параметрической статистики в зависимости от распределения данных. Значения P <0,05 считаются значимыми. При необходимости будет выполнена коррекция множественных сравнений. Для базовых характеристик будет использоваться описательная статистика. Наряду со стандартным анализом чувствительности будет проводиться как основной анализ намерения лечить, так и анализ по протоколу. Влияние любых отсутствующих данных будет оцениваться с помощью анализа чувствительности. Отсутствующие данные будут устранены путем создания клинически обоснованных условностей. Исследователи сосредоточатся на обнаружении молекулярных сигнатур с помощью контролируемого анализа (статистические тесты, такие как t-критерий или критерий Уилкоксона) и неконтролируемого анализа, такого как PCA (анализ основных компонентов) и ICA (анализ независимых компонентов). Статистические данные будут выполняться в сотрудничестве со специалистом по биостатистике Николасом Дерианом.

Пациенты, включенные в трек 2а, у которых диагностирован рак после послеоперационной патологоанатомической оценки полипа, будут включены в анализ намерения лечить.

Сбор данных и оценка качества В соответствии с датским законом о персональных данных следователи будут запрашивать разрешение на проведение этого исследования в Датском агентстве по защите данных. Обработка данных будет осуществляться в соответствии с законом об обработке конфиденциальной личной информации, Общим регламентом защиты данных (GDPR) и Законом о защите данных. Исследователи также будут добиваться одобрения исследования от Комитета по этике исследований и Датского агентства по лекарственным средствам.

Данные от каждого пациента будут непрерывно записываться и записываться в формы (CRF), подготовленные до начала исследования. Во время собрания по набору исследователи будут использовать бумажный рабочий лист для исходных данных и критериев включения/исключения. Во время терапевтической эндоскопии исследователи будут использовать бумажные листы для сбора данных; после этого данные будут внесены в электронную базу данных с помощью платформы Easytrial. Все остальные данные будут записаны непосредственно в электронную базу данных Easytrial. Бумажные рабочие листы будут храниться в запертом шкафу в соответствующих исследовательских центрах. Все собранные данные будут иметь исходную документацию.

Данные будут храниться как персональные данные в течение 10 лет, после чего они будут удалены 1 февраля 2029 года. Данные будут храниться в соответствии с GDPR и на Teamsite (защищенное хранилище данных).

Если пациент отказывается от участия в исследовании, собранные данные будут обезличены. Если пациент просит удалить собранные данные, это будет сделано.

Надлежащая клиническая практика и оценка качества Это исследование проводится в соответствии с Законом о лекарственных средствах Дании, §88, раздел 2, и приказом о надлежащей клинической практике № 744 от 29 июня 2006 г. За ходом исследования будет следить отдел надлежащей клинической практики (GCP) Столичного региона Дании. Существующие процедуры обеспечения и контроля качества интервенционных исследований будут сопровождаться запланированным соглашением о мониторинге в начале, в середине и в конце проекта. При аудите, мониторинге и/или проверке со стороны Датского агентства по лекарственным средствам, подразделения GCP или других соответствующих органов всем им будет разрешен соответствующий доступ к хранимым данным и информации.

Этические соображения Исследование проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией и датским законом № 593 от 14 июня 2011 г. о практике Комитета по этике исследований в отношении исследований в области здравоохранения. Проект одобрен руководством департамента, Датским агентством по защите данных (REG-010-2019), Региональным комитетом по этике исследований (номер SJ-753) и Датским агентством по лекарственным средствам (2019-000131-51). Исследование зарегистрировано в EudraCT (номер 2019-000131-51) и будет зарегистрировано на сайте www.clinicaltrials.gov. Испытание будет контролироваться местным отделом GCP. Любое изменение протокола, которое может повлиять на проведение исследования, потенциальную пользу пациента или может повлиять на безопасность пациента, включая изменение целей исследования, дизайна исследования, популяции пациентов, размеров выборки, процедур исследования или значительных административных аспектов, потребует официальная поправка к протоколу. Поправка будет согласована исследовательской комиссией и потребует одобрения Комитета по этике, а также других органов до ее внедрения, если это целесообразно.

Исследование будет проводиться в хирургическом отделении больницы Херлев и в больнице Зеландского университета. Это будет способствовать выяснению того, имеет ли место местное лечение антибиотиками опухоли толстой кишки и окружающей нормальной слизистой оболочки при лечении рака толстой кишки и аденомы толстой кишки.

Пациенты включаются в исследование после того, как они получили устную и письменную информацию и после получения письменного согласия. В любое время пациенты могут отозвать свое согласие, не нарушая своих отношений с исследователем или участвующими врачами и не нанося ущерба своему лечению в отделении. Все пациенты могут запросить дополнительную информацию о проекте у лечащего врача.

Пациенты будут проинформированы о любой дополнительной медицинской информации, обнаруженной в ходе исследования.

Финансирование и страхование Этот проект инициировали доктор медицинских наук Исмаил Гёгенур (спонсор), доктор медицины Ханс Расков (исследователь), доктор медицины Махди Аламили (исследователь) и доктор медицины Астрид Беннедсен (главный исследователь). Исследователи и спонсор не имеют финансовых интересов или конфликта интересов в этом исследовании. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) будет распространять исследуемые препараты и колоноскопы среди участвующих отделений, а также покрывать расходы на заработную плату докторов медицины Ханса Раскова и докторов медицины Астрид Беннедсен, а также текущие расходы на исследование. . Источник финансирования не играл никакой роли в разработке этого исследования и не будет играть никакой роли во время его проведения, анализа, интерпретации данных или принятия решения о представлении результатов.

Информация о внешнем финансировании включена в письменную информацию для пациентов.

Страхование Пациенты застрахованы уже существующей страховкой для госпитализированных пациентов в хирургическом отделении, больнице Херлев и университетской больнице Зеландии (Схема страхования пациентов).

Публикация результатов исследований Положительные, отрицательные и неубедительные результаты исследований будут опубликованы в международных рецензируемых журналах. Комитет по этике исследований и Датское агентство по лекарственным средствам будут проинформированы в течение 90 дней о последнем посещении последнего пациента, а окончательный отчет будет опубликован в течение 12 месяцев в базе данных EUDRA.

Не позднее чем через 12 месяцев после завершения исследования статья, включающая полученные результаты, будет представлена ​​для публикации в международно-признанном рецензируемом журнале с высоким импакт-фактором. Исследователи рассчитывают получить по результатам исследования три публикации; публикация технико-экономического обоснования с подробным описанием методов, публикация результатов вмешательства у больных раком толстой кишки и публикация у больных аденомой толстой кишки. Право на авторство будет основываться на руководящих принципах Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE).