Trattamento endoscopico preoperatorio con fosfomicina e metronidazolo in pazienti con carcinoma del colon destro e adenoma del colon (studio MEFO) (MEFO)

Contesto La disbiosi ei driver batterici noti svolgono un ruolo significativo nella carcinogenesi del cancro del colon-retto. Tra i driver batterici, Fusobacterium nucleatum (FN) e la formazione di biofilm sulla superficie dell'epitelio del colon sono considerati pro-cancerogeni. L'aumento della permeabilità dello strato mucoso e dei batteri invasori nelle cripte del colon e nello spazio sottomucoso determinano cambiamenti genetici ed epigenetici insieme a risposte immunitarie che sono tutti importanti fattori oncogeni. Studi clinici hanno rilevato la formazione di biofilm e la colorazione positiva per FN in quasi tutti i tumori e gli adenomi del colon destro. Due studi hanno confrontato la crescita batterica nella mucosa normale di pazienti con e senza adenoma. Hanno trovato una diversa composizione di batteri nella mucosa normale rispetto ai pazienti con adenomi in termini di ricchezza, diversità e ceppi batterici, indicando così che la composizione batterica nell'intestino potrebbe contribuire alla crescita degli adenomi e, successivamente, degli adenocarcinomi.

Il trattamento antibiotico locale preoperatorio endoscopico del biofilm e dei tumori comporterebbe teoricamente una diminuzione della massa tumorale, il recupero dello strato mucoso e una normalizzazione della risposta immunitaria nella sezione trattata del colon. La somministrazione orale dell'antibiotico metronidazolo nei topi ha già dimostrato di ridurre la crescita del tumore (tumori xenotrapianti FN-positivi) e una diminuzione dell'abbondanza di FN intratumorale.

Medicinali sperimentali In questo studio un gel contenente gli antibiotici fosfomicina e metronidazolo verrà spruzzato per via endoscopica sulla mucosa dell'emicolon destro. Il gel sarà preparato in loco combinando soluzioni di fosfomicina e metronidazolo con una gomma gelificante.

Obiettivi dello studio Lo scopo di questo studio è quello di indagare l'effetto del trattamento antibiotico locale con fosfomicina e metronidazolo sulle caratteristiche tumorali e sul biofilm del colon in pazienti con carcinoma del colon destro o adenomi del colon destro.

Disegno dello studio Questo studio è uno studio clinico di intervento proof-of-concept. Si basa su un disegno di prova non randomizzato con assegnazione di un singolo gruppo in aperto. Esistono due tracce a seconda della patologia del tumore: traccia 1, pazienti con carcinoma del colon destro; traccia 2a, pazienti con adenoma del colon destro. L'intervento è un'endoscopia terapeutica in cui gli antibiotici fosfomicina e metronidazolo vengono spruzzati in tutta la sezione del colon destro dal cieco alla flessione del colon destro in una miscela gelificante. I pazienti saranno inclusi dal reparto chirurgico dell'ospedale Herlev e dall'ospedale universitario della Zelanda. Ci sarà una coorte retrospettiva di pazienti con adenoma del colon, traccia 2b.

Parametri di effetto Per i pazienti con carcinomi e/o adenomi del colon del lato destro, i ricercatori ipotizzano che il trattamento antibiotico endoscopico preoperatorio nel colon destro con uno spray gelificante contenente fosfomicina e metronidazolo comporterà la normalizzazione dell'epitelio del colon e la risposta immunitaria come così come una riduzione della formazione di biofilm nel colon spesso osservata in questi pazienti.

Struttura e responsabilità della sperimentazione Il ricercatore principale (Astrid Bennedsen) è responsabile della preparazione del protocollo, dei Case Report Forms (CRF), del coordinamento di eventuali riunioni del comitato di monitoraggio dei dati sulla sicurezza e dell'attuazione delle decisioni nelle operazioni quotidiane della sperimentazione. Insieme a un team di co-investigatori, il ricercatore principale eseguirà lo screening, il reclutamento, la raccolta dei dati e la stesura dei CRF. Il comitato di monitoraggio dei dati sulla sicurezza è composto da tre membri e sarà imparziale. Verificheranno i progressi e la sicurezza del processo. Le riunioni del comitato di monitoraggio dei dati sulla sicurezza si terranno ogni sei mesi, ma si terrà una riunione aggiuntiva in caso di eventi avversi gravi o altri incidenti gravi durante il processo. Lo studio sarà monitorato da un'unità GCP locale. La fonte di finanziamento non ha avuto alcun ruolo nella progettazione di questo studio e non avrà alcun ruolo durante la sua esecuzione, analisi, interpretazione dei dati o decisione di presentare i risultati.

Regole di interruzione In caso di gravi effetti collaterali o eventi avversi, i dati saranno monitorati e lo studio interrotto se vi sono prove di mancanza di sicurezza riguardo all'intervento e ai farmaci in studio. Sono incluse complicazioni inaspettate in relazione alla chirurgia del cancro del colon.

Corso di studio Questo studio ha due tracce a seconda della patologia del tumore del colon. Quando si sospetta il cancro del colon, i pazienti vengono indirizzati a una colonscopia durante la quale vengono prelevate biopsie per confermare la patologia che indica adenocarcinoma o patologia benigna. Esiste una traccia retrospettiva 2b, in cui gli investigatori recupereranno il tessuto dell'adenoma FFPE da un massimo di 28 pazienti casuali operati con resezione endoscopica della mucosa nel 2018. I farmaci sperimentali saranno contabilizzati - sia per sito che per paziente.

Selezione e arruolamento dei partecipanti Pazienti consecutivi con adenomi del colon destro diagnosticati endoscopicamente o tumori del cancro del colon destro saranno idonei per l'inclusione nello studio. I ricercatori prevedono di includere 14 pazienti con cancro del colon (traccia 1) e 14 pazienti con adenoma del colon (traccia 2a).

Inoltre, 28 pazienti con adenoma del colon saranno inclusi retrospettivamente (traccia 2b). Gli investigatori recupereranno il tessuto FFPE dalla mucosa resecata con adenoma. Hanno subito una resezione endoscopica della mucosa eseguita nel 2018 presso il Dipartimento di Chirurgia, Zealand University Hospital.

Il reclutamento dei pazienti avverrà consecutivamente secondo le raccomandazioni del Comitato etico della ricerca. I pazienti idonei per l'inclusione riceveranno informazioni sia orali che scritte sullo studio. Al termine dell'incontro di arruolamento il paziente può firmare il consenso informato, se lo desidera, e può anche avere il tempo necessario per la riflessione (almeno 24 ore). Il consenso informato sarà scritto in conformità con la legge danese. I pazienti saranno informati se si verificano cambiamenti nello studio, in quanto ciò potrebbe influenzare la disponibilità del paziente a partecipare o la sicurezza dei pazienti partecipanti. Il documento approvato sarà aggiornato di conseguenza.

Una persona di prova completata

Una persona che ha completato il test è definita come:

• Traccia 1: un paziente che ha ricevuto l'endoscopia terapeutica e ha prelevato campioni di sangue preoperatorio il giorno dell'operazione. Oltre all'intervista il giorno della visita clinica ambulatoriale (circa il giorno 14 postoperatorio) non è previsto alcun ulteriore follow-up fisico del paziente correlato allo studio.
• Traccia 2a: un paziente che ha ricevuto l'endoscopia terapeutica e ha prelevato campioni di sangue preoperatorio il giorno dell'operazione. A parte l'intervista telefonica il giorno 14 postoperatorio, non vi è alcun ulteriore follow-up fisico correlato allo studio sui pazienti.

Procedura di abbandono L'abbandono e il ritiro possono avvenire in qualsiasi momento dal consenso scritto fino al prelievo di sangue preoperatorio il giorno dell'operazione e non avranno alcuna influenza sul trattamento del paziente.

I pazienti partecipanti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo. I pazienti saranno informati di questo diritto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

Lo sperimentatore può ritirare i pazienti se ritiene che la sicurezza del paziente sia compromessa dalla partecipazione allo studio. In tal caso, lo sperimentatore deve informare il paziente sul motivo del ritiro.

I pazienti che ritirano il loro consenso riceveranno un trattamento standard. Il motivo, se indicato, del recesso sarà annotato nelle CRF. Verrà riportato il numero di abbandoni e ritiri. Non verranno raccolti ulteriori dati dai pazienti che si ritirano dallo studio; tuttavia, i dati raccolti in precedenza faranno parte dell'analisi finale dei dati a meno che il paziente non richieda espressamente la cancellazione di tutti i dati.

Interventi e procedure dello studio Intervento Questo è uno studio non randomizzato con assegnazione in aperto a un singolo gruppo. L'intervento è un'unica endoscopia terapeutica durante la quale la sezione del colon destro del paziente verrà spruzzata con un volume predeterminato di soluzioni a due componenti, una contenente fosfomicina e metronidazolo, l'altra contenente una gomma che forma un gel miscelandosi con la prima. Durante la somministrazione, i due componenti verranno erogati attraverso un colon-videoscopio a doppio canale. Il gel si formerà sulla parete intestinale e aderirà alla mucosa.

Traccia 1: pazienti con cancro al colon Procedure preoperatorie - prelievi di sangue Il giorno dello studio endoscopico terapeutico, vengono prelevati campioni di sangue. I campioni di sangue vengono analizzati per emoglobina (Hb), leucociti e conte differenziali, proteina c-reattiva (CRP), trombociti, albumina, creatinina, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), transaminasi per avere informazioni di riferimento sui pazienti e per essere in grado di adattarsi a queste variabili nelle analisi multivariate. I campioni di sangue saranno anche analizzati per marcatori specifici del tumore: l'antigene carcinoembrionale (CEA). I campioni vengono analizzati anche mediante il pannello di profilazione immunitaria nCounter® PanCancer (nanoString).

Procedure preoperatorie - endoscopia terapeutica Almeno 24 ore dopo che il paziente ha dato il consenso informato alla partecipazione allo studio, al paziente verrà somministrata una preparazione intestinale. Dopo 48-72 ore avrà luogo l'endoscopia terapeutica. La procedura di preparazione intestinale seguirà le linee guida standard dei diversi siti di preparazione intestinale utilizzando Picoprep. Al paziente verrà offerto di essere sedato prima dell'endoscopia. Le immagini del colon verranno scattate durante l'endoscopia.

Prima di spruzzare l'emicolon destro, verranno prelevate biopsie dalla parte centrale e periferica del tumore e biopsie dalla mucosa macroscopicamente normale nel colon prossimale ad almeno 10 cm oralmente e analmente dal tumore.

Il colon prossimale verrà spruzzato con un volume predeterminato del farmaco in studio attraverso un catetere a doppio spruzzo dall'ileo alla flessione destra utilizzando un videocolonscopio. Il farmaco in studio contiene fosfomicina e metronidazolo, che vengono miscelati in situ con i componenti gelificanti formulati per conto di Reponex Pharmaceuticals A/S.

Procedure preoperatorie - patologia Alcune biopsie prelevate durante l'endoscopia terapeutica saranno tutte fissate direttamente in formalina tamponata con fosfato (tampone PBS) e incluse in paraffina prima della valutazione microscopica e di ulteriori test biologici molecolari o immunologici. Una biopsia dalla mucosa sana, una biopsia dal centro del tumore e una biopsia dalla periferia del tumore saranno congelate immediatamente seguendo il protocollo locale.

Operazione Il giorno dell'intervento, verranno prelevati nuovamente i campioni di sangue. Saranno analizzati utilizzando gli stessi metodi dei campioni di sangue preoperatori. L'inclusione nello studio non interferisce con il protocollo chirurgico standard per i pazienti con carcinoma del colon destro.

Procedure postoperatorie - patologia La sezione di colon resecato verrà inviata non fissata al Dipartimento di Patologia del sito, dove viene eseguita la valutazione macroscopica iniziale: misurazione del tumore, valutazione dei linfonodi ecc. Un campione di tessuto dalla mucosa sana, un campione di tessuto dal centro del tumore e un campione di tessuto dalla periferia del tumore saranno congelati immediatamente seguendo il protocollo locale. L'emicolon sarà quindi fissato in formalina. I campioni tumorali inclusi in paraffina verranno tagliati secondo il protocollo standard prima della valutazione microscopica e verranno eseguiti ulteriori test biologici molecolari o immunologici. La valutazione istologica seguirà il protocollo standard.

Dimissione I criteri di dimissione sono gli stessi per i pazienti inclusi nello studio e per gli altri pazienti in reparto. La dimissione dovrebbe avvenire in 3a giornata postoperatoria se non si verificano complicanze. Una degenza ospedaliera prolungata sarà definita come 10 giorni dopo l'intervento chirurgico.

Visita ambulatoriale postoperatoria - follow-up I pazienti saranno visitati dopo la visita ambulatoriale postoperatoria. Gli investigatori valuteranno il benessere del paziente e si assicureranno che vengano registrati eventuali effetti collaterali o reazioni avverse al medicinale nella sperimentazione.

Follow-up I pazienti saranno contattati telefonicamente 12 mesi dopo l'intervento. Non vi è alcun ulteriore follow-up fisico correlato allo studio sui pazienti, in quanto non ha alcuna influenza sugli endpoint. Gli investigatori leggeranno tuttavia le cartelle cliniche del paziente dopo 12 mesi per vedere se l'endoscopia terapeutica ha cambiato il decorso clinico del paziente, cioè se la stadiazione e il trattamento oncologico sono cambiati a causa della procedura. I pazienti stanno ricevendo il programma post-operatorio standard con follow-up ambulatoriale secondo le raccomandazioni del Danish Colorectal Cancer Group (DCCG).

Traccia 2: pazienti con polipi adenomatosi del colon Procedure preoperatorie - prelievi di sangue Il giorno dell'endoscopia terapeutica, vengono prelevati i campioni di sangue dello studio. Saranno analizzati con gli stessi metodi dei campioni di sangue preoperatori nella traccia 1.

Procedure preoperatorie - endoscopia terapeutica La procedura di preparazione dell'intestino e la sedazione sono le stesse della Traccia 1. Le immagini del tumore verranno scattate durante l'endoscopia.

Prima di spruzzare l'emicolon destro, verranno prelevate biopsie dalla mucosa macroscopicamente normale ad almeno 10 cm oralmente e analmente dal polipo.

La procedura di spruzzatura è la stessa della traccia 1.

Procedure preoperatorie - patologia Tre delle quattro biopsie della mucosa normale prelevate durante l'endoscopia terapeutica saranno tutte fissate direttamente in formalina tamponata con PBS e incluse in paraffina prima della valutazione microscopica e di ulteriori test biologici molecolari o immunologici. Una biopsia della mucosa normale verrà congelata immediatamente seguendo il protocollo locale.

Resezione Il giorno della resezione verranno prelevati nuovamente i campioni di sangue. Saranno analizzati con gli stessi metodi dei campioni di sangue preoperatori. Durante la resezione endoscopica della mucosa, verranno prelevate biopsie dal colon sano: due biopsie a 10 cm per via orale e due biopsie a 10 cm per via anale dal polipo.

Procedure postoperatorie - patologia Tre delle quattro biopsie della mucosa normale prelevate durante l'intervento saranno tutte fissate direttamente in formalina tamponata con PBS. Una biopsia della mucosa normale verrà congelata immediatamente seguendo il protocollo locale. La mucosa resecata con l'adenoma verrà inviata non fissata al Servizio di Patologia del sito, dove viene eseguita la valutazione macroscopica iniziale, misurazione del polipo in tre dimensioni. La mucosa e le biopsie saranno fissate con formalina, tagliate secondo il protocollo standard e incluse in paraffina prima della valutazione microscopica e di ulteriori test biologici molecolari o immunologici. La valutazione istologica seguirà il protocollo standard.

Follow-up Il giorno postoperatorio 14+/-2, un ricercatore chiamerà il paziente per valutare il benessere del paziente e per assicurarsi che vengano registrati eventuali eventi collaterali o reazioni avverse al medicinale nello studio. Il follow-up è come nella traccia 1.

Tessuto FFPE archiviato da pazienti con adenoma del colon I blocchi di tessuto FPPE da adenomi del colon saranno recuperati dall'archivio del Dipartimento di Patologia, Zealand University Hospital. I blocchi di tessuto saranno tagliati secondo il protocollo standard. Saranno analizzati come il tessuto della mucosa resecata dei pazienti inclusi nella traccia 2a.

Procedure patologiche per entrambe le tracce I blocchi di paraffina saranno sezionati in serie. In ogni passaggio, la sezione 1 viene colorata con ematossilina ed eosina standard (H&E), la sezione 3 viene colorata immunoistochimicamente per CD8 e CD3 (seguendo il protocollo di immunoscore locale) e la sezione 5 verrà colorata per CD68 (macrofagi). Le sezioni 7, 9 e 11 saranno analizzate per il biofilm batterico utilizzando una sonda PNA FISH batterica generale. La sezione 13 sarà preparata per l'analisi del pannello di espressione genica PanCancer IO 360TM (nanoString) seguendo il protocollo nanoString. Le restanti sezioni (2, 4, 6, 8, 10 e 12) rimangono non colorate e verranno mantenute a -80°C.

Procedure microbiologiche per entrambe le tracce In questo studio i campioni di tessuto saranno analizzati per batteri e biofilm utilizzando l'ibridazione in fluorescenza in situ e il sequenziamento del metagenoma. Queste analisi saranno eseguite presso il Costerton Biofilm Center.

Valutazioni sulla sicurezza In questo studio, ai pazienti vengono somministrati i farmaci in studio in una singola dose standard di 800 mg di fosfomicina e 200 mg di metronidazolo. La linea guida generale di dosaggio per gli adulti trattati con infusioni di fosfomicina è di 6 g*3 al giorno (nei pazienti con insufficienza renale e una clearance della creatinina di 10 ml/min la dose consigliata è di 1 g*2 al giorno). La linea guida generale sul dosaggio per il trattamento con metronidazolo è di 1500 mg in una singola infusione.

Campioni di sangue Il prelievo di campioni di sangue provocherà un certo disagio e potrebbe causare lividi nel sito. Verrà prelevato un totale di 8,5 ml nei siti: Zealand University Hospital, Roskilde e Herlev Hospital (3,0 ml di gel + provette LiHep + 3,0 ml di provette EDTA + 2,5 ml di provette PAXgene Blood RNA). Verrà prelevato un totale di 11,5 mL presso il sito: Zealand University Hospital, Køge (3,0 mL Gel + LiHep Tubes + 3,0 mL Gel + LiHep Tubes + 3,0 mL EDTA Tubes + 2,5 mL PAXgene Blood RNA Tubes).

Endoscopia terapeutica:

In questo studio è necessaria una colonscopia completa per somministrare il farmaco in studio alla mucosa dell'emicolon destro. Inoltre, per valutare l'effetto del trattamento antibiotico locale è necessario prelevare biopsie della mucosa sana, e se il paziente è incluso nella traccia 1, anche del tumore al colon. Quarantotto-72 ore prima di una colonscopia il paziente deve ricevere una preparazione intestinale (15). Ci sono rischi associati a una colonscopia: sanguinamento intestinale, perforazione intestinale, infezione localizzata, reazione avversa ai sedativi e infezione intestinale generalizzata. Di questi, il sanguinamento intestinale e la perforazione intestinale iatrogena sono gli eventi avversi più importanti associati a un tasso di mortalità significativo e alla necessità di intervento chirurgico. Il rischio di perforazione intestinale accidentale è stato stimato a 0,85/1000 e il rischio di sanguinamento è stato stimato a 1,64/1000 (16). Tuttavia, le complicanze sono meno comuni con le colonscopie che non comportano la polipectomia, come questo studio. La colonscopia sarà eseguita da un chirurgo specializzato addestrato nella clinica ambulatoriale. I pazienti che non possono essere sedati a causa di allergie note o comorbilità sono già stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

Eventi avversi Durante e dopo la somministrazione di fosfomicina e metronidazolo saranno riportati eventuali eventi avversi o malattie intercorrenti. I pazienti con allergia nota alla fosfomicina e/o al metronidazolo sono esclusi dalla partecipazione allo studio. È noto che il trattamento con metronidazolo provoca reazioni simili ad Antabuse (disulfiram) nei pazienti che continuano a bere alcolici. I pazienti che sono attualmente forti bevitori sono esclusi dalla partecipazione allo studio. I pazienti saranno istruiti oralmente a non bere alcolici dal giorno prima dell'endoscopia terapeutica durante la riunione di iscrizione. Queste informazioni sono incluse nelle informazioni sul paziente. Un riassunto delle caratteristiche del prodotto di fosfomicina e metronidazolo funzionerà come documenti di riferimento nella valutazione degli effetti avversi. Gli investigatori monitoreranno gli eventi avversi dal giorno dell'intervento fino al giorno postoperatorio 14 (circa 19 giorni in totale). La sicurezza dell'intervento sarà misurata dagli eventi avversi.

Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) saranno registrati e segnalati allo sponsor dallo sperimentatore entro 24 ore dalla registrazione dell'evento. Tutti gli eventi avversi saranno segnalati all'Agenzia danese per i medicinali e al comitato etico locale in un rapporto annuale con un rapporto sulla sicurezza del paziente dello studio. Tutte le reazioni avverse gravi (SAR) saranno riportate in una relazione annuale insieme a una relazione sulla sicurezza dei pazienti all'Agenzia danese per i medicinali. Tutti i SAR saranno giudicati attraverso il riassunto del prodotto se si tratta di una possibile sospetta reazione avversa grave inaspettata (SUSAR). Gli investigatori sono responsabili della segnalazione di tutte le SUSAR letali o pericolose per la vita all'Agenzia danese per i medicinali e al Comitato etico regionale il prima possibile e non oltre 7 giorni dopo aver ricevuto la conoscenza di tale reazione. Entro e non oltre 8 giorni dalla segnalazione, l'Agenzia danese per i medicinali sarà informata del follow-up. Tutti gli altri SUSAR saranno segnalati all'Agenzia danese per i medicinali e al comitato etico regionale entro e non oltre 15 giorni dopo che lo sponsor e gli investigatori ne hanno ricevuto conoscenza. Il paziente in queste situazioni sarà seguito fino a quando la reazione non sarà terminata tramite l'ambulatorio dell'ospedale o tramite il contatto con lo sponsor o gli investigatori.

Considerazioni statistiche Gli investigatori prevedono di includere 14 pazienti consecutivi con adenoma del colon destro e 14 pazienti consecutivi con tumore del colon destro. La sperimentazione terminerà con l'ultima visita dell'ultimo paziente. La coorte retrospettiva di 28 pazienti con adenoma del colon (traccia 2b) sarà abbinata 2:1 con i potenziali 14 pazienti con adenoma del colon destro (traccia 2a). Gli investigatori stimano un tasso di abbandono del 15%. Pertanto l'inclusione si interromperà al 24esimo paziente completamente valutabile. Questo è uno studio di intervento clinico di prova del concetto e gli investigatori sono a nostra conoscenza il primo gruppo a esaminare il trattamento antibiotico locale del biofilm in pazienti con cancro del colon o adenoma del colon. i ricercatori si aspettano che questo numero di pazienti sia sufficiente per fornire l'esperienza necessaria nell'implementazione della tecnica e costituire una base per studi futuri, compreso il calcolo della dimensione del campione.

I dati saranno analizzati utilizzando statistiche non parametriche o statistiche parametriche a seconda della distribuzione dei dati. I valori P <0,05 sono considerati significativi. Se necessario, verrà eseguita la correzione per confronti multipli. Le statistiche descrittive saranno utilizzate per le caratteristiche di base. Verranno eseguite sia un'analisi principale intent-to-treat che un'analisi per protocollo, insieme a un'analisi di sensibilità standard. L'effetto di eventuali dati mancanti sarà valutato con analisi di sensitività. I dati mancanti saranno affrontati con la creazione di imputazioni clinicamente responsabili. I ricercatori si concentreranno sulla scoperta di firme molecolari utilizzando analisi supervisionate (test statistici come t-test o test di Wilcoxon) e analisi non supervisionate come PCA (analisi dei componenti principali) e ICA (analisi dei componenti indipendenti). Le statistiche saranno eseguite in collaborazione con il biostatistico Nicolas Derian.

I pazienti inclusi nella traccia 2a, a cui viene diagnosticato un cancro dopo la valutazione patologica postoperatoria del polipo, saranno inclusi nell'analisi per intenzione di trattare.

Raccolta dei dati e valutazione della qualità In conformità con la legge danese sui dati personali, gli investigatori chiederanno l'approvazione per questo studio all'Agenzia danese per la protezione dei dati. Il trattamento dei dati avverrà in conformità con la legge sul trattamento dei dati personali sensibili, il regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR) e la legge sulla protezione dei dati. Gli investigatori chiederanno anche l'approvazione per la sperimentazione da parte del Comitato etico della ricerca e dell'Agenzia danese per i medicinali.

I dati di ciascun paziente saranno registrati in continuo e scritti in moduli (CRF) preparati prima dell'inizio della sperimentazione. Durante la riunione di reclutamento, gli investigatori utilizzeranno un foglio di lavoro cartaceo per i dati di base e i criteri di inclusione/esclusione. Durante l'endoscopia terapeutica, gli investigatori utilizzeranno fogli di lavoro cartacei per la raccolta dei dati; successivamente i dati saranno inseriti in un database elettronico utilizzando la piattaforma Easytrial. Tutti gli altri dati saranno registrati direttamente nel database elettronico di Easytrial. I fogli di lavoro cartacei saranno archiviati in modo identificabile in un armadio chiuso a chiave presso i rispettivi siti di ricerca. Tutti i dati raccolti avranno la documentazione di origine.

I dati saranno conservati come identificativi personali per 10 anni, dopodiché saranno cancellati il ​​1° febbraio 2029. I dati saranno archiviati in conformità con GDPR e presso Teamsite (archiviazione sicura dei dati).

Se un paziente si ritira dallo studio, i dati raccolti saranno resi anonimi. Se il paziente richiede la cancellazione dei dati raccolti, ciò verrà fatto.

Buona pratica clinica e valutazione della qualità Questo studio viene eseguito in conformità con la legge danese sui medicinali §88 sezione 2 e l'ordine sulla buona pratica clinica numero 744 del 29 giugno 2006. Lo studio sarà monitorato da un'unità di buona pratica clinica (GCP), Capital Region of Denmark. Le procedure esistenti per l'assicurazione e il controllo della qualità negli studi di intervento saranno seguite attraverso un accordo di monitoraggio programmato all'inizio, a metà termine e alla fine del progetto. Durante l'audit, il monitoraggio e/o l'ispezione da parte dell'Agenzia danese per i medicinali, dell'unità GCP o di altre autorità competenti, a tutti questi sarà consentito l'accesso pertinente ai dati e alle informazioni archiviate.

Considerazioni etiche Lo studio è condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e la legge danese 593 del 14 giugno 2011 sulle pratiche del Comitato etico della ricerca in materia di studi di ricerca sulla salute. Il progetto è stato approvato dalla direzione del dipartimento, dall'Agenzia danese per la protezione dei dati (REG-010-2019), dal Comitato etico della ricerca regionale (numero SJ-753) e dall'Agenzia danese per i medicinali (2019-000131-51). Lo studio è registrato presso EudraCT (numero 2019-000131-51) e sarà registrato su www.clinicaltrials.gov. La sperimentazione sarà monitorata dall'Unità GCP locale. Qualsiasi modifica del protocollo che possa incidere sulla conduzione dello studio, sui potenziali benefici per il paziente o sulla sicurezza del paziente, compresi i cambiamenti degli obiettivi dello studio, del disegno dello studio, della popolazione dei pazienti, delle dimensioni del campione, delle procedure dello studio o di aspetti amministrativi significativi richiederà un emendamento formale al protocollo. Un emendamento sarà concordato dal gruppo di studio e richiederà l'approvazione del Comitato etico e di altre autorità prima dell'implementazione, se opportuno.

Lo studio sarà condotto presso il Dipartimento di Chirurgia, l'Herlev Hospital e lo Zealand University Hospital. Contribuirà a chiarire se il trattamento antibiotico locale del tumore del colon e della mucosa normale circostante abbia un posto nel trattamento del cancro del colon e degli adenomi del colon.

I pazienti dello studio sono inclusi dopo aver ricevuto informazioni orali e scritte e dopo aver ottenuto il consenso scritto. In qualsiasi momento, i pazienti possono revocare il loro consenso senza pregiudicare il loro rapporto con lo sperimentatore o con i medici coinvolti e senza pregiudicare il loro trattamento presso il Dipartimento. Tutti i pazienti possono richiedere ulteriori informazioni sul progetto al medico clinicamente responsabile.

I pazienti saranno informati di qualsiasi ulteriore informazione sanitaria trovata nello studio.

Finanziamenti e assicurazioni DMSc Ismail Gögenur (sponsor), MD Hans Raskov (investigatore), MD Mahdi Alamili (investigatore) e MD Astrid Bennedsen (investigatore principale) hanno avviato questo progetto. I ricercatori e lo sponsor non hanno interessi finanziari o conflitti di interesse in questo studio. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) distribuirà i farmaci sperimentali e i colonscopi ai dipartimenti partecipanti, oltre a coprire le spese salariali per i dottori Hans Raskov e Astrid Bennedsen e i costi di gestione della sperimentazione . La fonte di finanziamento non ha avuto alcun ruolo nella progettazione di questo studio e non avrà alcun ruolo durante la sua esecuzione, analisi, interpretazione dei dati o decisione di presentare i risultati.

Le informazioni sui finanziamenti esterni sono incluse nelle informazioni scritte per i pazienti.

Assicurazione I pazienti sono coperti dall'assicurazione già esistente per i pazienti ricoverati presso il Dipartimento di Chirurgia, l'Herlev Hospital e lo Zealand University Hospital (Patient Insurance Scheme).

Pubblicazione dei risultati della ricerca I risultati positivi, negativi e non conclusivi della ricerca saranno pubblicati su riviste internazionali peer-reviewed. Il comitato etico della ricerca e l'agenzia danese per i medicinali saranno informati entro 90 giorni quando l'ultimo paziente ha effettuato l'ultima visita e un rapporto finale sarà riportato entro 12 mesi nel database EUDRA.

Entro e non oltre 12 mesi dalla conclusione della sperimentazione, un articolo che includa i risultati ottenuti sarà presentato per la pubblicazione su una rivista peer-reviewed riconosciuta a livello internazionale ad alto impatto. I ricercatori si aspettano di ottenere tre pubblicazioni dallo studio; una pubblicazione di fattibilità con una descrizione dettagliata delle metodiche, una pubblicazione dei risultati dell'intervento sui pazienti con tumore del colon e una pubblicazione sui pazienti con adenoma del colon. L'ammissibilità dell'autore si baserà sulle linee guida dell'International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).