Præoperativ endoskopisk behandling med fosfomycin og metronidazol hos patienter med højresidig tyktarmskræft og tyktarmsadenom (MEFO-forsøg) (MEFO)

Baggrund Dysbiose og kendte bakterielle drivere spiller en væsentlig rolle i carcinogenesen af ​​kolorektal cancer. Blandt bakterielle drivere anses Fusobacterium nucleatum (FN) og dannelsen af ​​biofilm på overfladen af ​​tyktarmsepitelet som pro-kræftfremkaldende. Den øgede permeabilitet af slimhindelaget og de invaderende bakterier i tyktarmens krypter og submucosale rum resulterer i genetiske og epigenetiske ændringer sammen med immunresponser, der alle er vigtige onkogene faktorer. Kliniske undersøgelser har fundet biofilmdannelse og positiv farvning for FN i næsten alle højresidige tyktarmskræftformer og adenomer. To undersøgelser sammenlignede bakterievæksten i normal slimhinde fra patienter med og uden adenom. De fandt en anden sammensætning af bakterier i den normale slimhinde end patienter med adenomer med hensyn til rigdom, diversitet og bakteriestammer, hvilket indikerer, at bakteriesammensætningen i tarmen kunne bidrage til væksten af ​​adenomer og efterfølgende adenokarcinomer.

Endoskopisk præoperativ lokal antibiotisk behandling af biofilmen og tumorer ville teoretisk resultere i nedsat tumormasse, genopretning af slimhindelaget og en normalisering af immunresponset i den behandlede del af tyktarmen. Den orale administration af antibiotikummet metronidazol i mus har allerede vist sig at reducere tumorvækst (FN-positive xenograft-tumorer) såvel som et fald i intratumoral FN-overflod.

Investigational Medicinal Products I denne undersøgelse vil en gel indeholdende antibiotika fosfomycin og metronidazol blive sprøjtet endoskopisk på slimhinden i højre hemicolon. Gelen vil blive fremstillet på stedet ved at kombinere opløsninger af fosfomycin og metronidazol med en geldannende gummi.

Studiemål Formålet med denne undersøgelse er at undersøge effekten af ​​lokal antibiotikabehandling med fosfomycin og metronidazol på tumorkarakteristika og tyktarmsbiofilmen hos patienter med højresidig tyktarmskræft eller højresidig tyktarmsadenom.

Studiedesign Dette studie er et klinisk proof-of-concept interventionsstudie. Den er baseret på et ikke-randomiseret forsøgsdesign med en åben enkelt gruppeopgave. Der er to spor afhængigt af tumorens patologi: spor 1, patienter med højresidig tyktarmskræft; spor 2a, patienter med højresidigt tyktarmsadenom. Indgrebet er en terapeutisk endoskopi, hvor antibiotikaene fosfomycin og metronidazol sprøjtes gennem det højre tyktarmssnit fra blindtarmen til højre tyktarmsbøjning i en geldannende blanding. Patienter vil blive inkluderet fra kirurgisk afdeling på Herlev Hospital og Sjællands Universitetshospital. Der vil være en retrospektiv kohorte af patienter med colon adenom, spor 2b.

Effektparametre For patienter med højresidige tyktarmskarcinomer og/eller adenomer antager efterforskerne, at endoskopisk, præoperativ antibiotikabehandling i højre tyktarm med en gel-dannende spray indeholdende fosfomycin og metronidazol vil resultere i normalisering af tyktarmsepitelet og immunrespons som samt en reduktion af biofilmdannelse i tyktarmen, der ofte ses hos disse patienter.

Forsøgsstruktur og ansvar Hovedinvestigator (Astrid Bennedsen) er ansvarlig for udarbejdelse af protokollen, sagsrapportformularerne (CRF'er), koordinering af eventuelle møder i sikkerhedsdataovervågningsudvalget samt implementering af beslutninger i forsøgets daglige drift. Sammen med et team af co-investigators vil hovedinvestigatoren foretage screening, rekruttering, dataindsamling og skrivning af CRF'erne. Sikkerhedsdataovervågningsudvalget består af tre medlemmer og vil være upartisk. De vil overskue fremskridtene og sikkerheden i forsøget. Møderne i overvågningsudvalget for sikkerhedsdata vil finde sted hvert halve år, men der vil blive afholdt et ekstra møde i tilfælde af alvorlige uønskede hændelser eller andre alvorlige hændelser under forsøget. Forsøget vil blive overvåget af en lokal GCP-enhed. Finansieringskilden havde ingen rolle i designet af denne undersøgelse og vil ikke spille nogen rolle under dens udførelse, analyser, fortolkning af dataene eller beslutningen om at indsende resultater.

Stopregler I tilfælde af alvorlige bivirkninger eller uønskede hændelser vil dataene blive overvåget og forsøget standset, hvis der er tegn på manglende sikkerhed i forhold til interventionen og undersøgelsesmedicinen. Inkluderet er uventede komplikationer i forhold til tyktarmskræftkirurgi.

Studieforløb Dette studie har to spor afhængigt af patologien i tyktarmssvulsten. Når der er mistanke om tyktarmskræft, henvises patienter til en koloskopi, hvor der tages biopsier for at bekræfte patologi, der indikerer adenokarcinom eller godartet patologi. Der er et retrospektivt spor 2b, hvor efterforskerne vil hente FFPE adenomvæv fra op til 28 tilfældige patienter opereret med endoskopisk slimhinderesektion i 2018. Der vil blive redegjort for forsøgslægemidlerne - både pr. sted og pr. patient.

Udvælgelse og indskrivning af deltagere Konsekutive patienter med endoskopisk diagnosticerede højresidige tyktarmsadenomer eller højresidige tyktarmskræfttumorer vil være berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen. Efterforskerne planlægger at inkludere 14 patienter med tyktarmskræft (spor 1) og 14 patienter med tyktarmsadenom (spor 2a).

Desuden vil 28 patienter med colon adenom blive inkluderet retrospektivt (spor 2b). Efterforskerne vil hente FFPE-væv fra det resekerede slimhindebærende adenom. De har fået foretaget endoskopisk slimhinderesektion i 2018 på Kirurgisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital.

Rekruttering af patienter vil ske fortløbende efter Forskningsetisk Komités anbefalinger. Patienter, der er berettiget til inklusion, vil modtage både mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen. Ved afslutningen af ​​indskrivningsmødet kan patienten underskrive det informerede samtykke, hvis de ønsker det, og kan også få den nødvendige tid til overvejelse (mindst 24 timer). Det informerede samtykke vil blive skrevet i overensstemmelse med dansk lov. Patienterne vil blive informeret, hvis der sker ændringer i undersøgelsen, da dette kan påvirke patientens vilje til at deltage eller sikkerheden for de deltagende patienter. Det godkendte dokument vil blive opdateret i overensstemmelse hermed.

En gennemført testperson

En gennemført testperson er defineret som:

• Spor 1: en patient, der modtog den terapeutiske endoskopi og fik udtaget præoperative blodprøver på operationsdagen. Ud over samtalen på dagen for ambulatoriebesøget (ca. postoperativ dag 14) er der ingen yderligere undersøgelsesrelateret fysisk opfølgning af patienten.
• Spor 2a: en patient, der modtog den terapeutiske endoskopi og fik udtaget præoperative blodprøver på operationsdagen. Ud over telefoninterviewet på postoperativ dag 14 er der ingen yderligere undersøgelsesrelateret fysisk opfølgning på patienterne.

Frafaldsprocedure Frafald og udmeldelser kan ske på et hvilket som helst tidspunkt fra det skriftlige samtykke til den præoperative blodprøve på operationsdagen og vil ikke have nogen indflydelse på behandlingen af ​​patienten.

Deltagende patienter kan trække sig fra undersøgelsen til enhver tid af enhver grund. Patienterne vil blive informeret om denne ret i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.

Investigator kan trække patienter tilbage, hvis investigator føler, at patientens sikkerhed er kompromitteret af deltagelsen i undersøgelsen. I så fald skal investigator informere patienten om årsagen til tilbagetrækningen.

Patienter, der trækker deres samtykke tilbage, vil modtage standardbehandling. Årsagen til tilbagetrækningen, hvis angivet, vil blive noteret i CRF'erne. Antallet af frafald og udbetalinger vil blive rapporteret. Der vil ikke blive indsamlet yderligere data fra de patienter, der trækker sig fra undersøgelsen; de tidligere indsamlede data vil dog være en del af den endelige dataanalyse, medmindre patienten specifikt anmoder om at få alle data slettet.

Undersøgelsesinterventioner og -procedurer Intervention Dette er et ikke-randomiseret forsøg med en åben enkelt gruppeopgave. Interventionen er en enkelt terapeutisk endoskopi, hvor patientens højre tyktarmssektion vil blive sprayet med et forudbestemt volumen af ​​to komponentopløsninger, hvoraf den ene indeholder fosfomycin og metronidazol, den anden indeholder en gummi, der danner en gel ved blanding med førstnævnte. Under administrationen vil de to komponenter blive leveret gennem et dobbeltkanal kolono-videoskop. Gelen vil dannes på tarmvæggen og klæbe til slimhinden.

Spor 1: patienter med tyktarmskræft Præoperative procedurer - blodprøver På dagen for det terapeutiske endoskopistudie udtages blodprøver. Blodprøver analyseres for hæmoglobin (Hb), leukocytter og differentialtællinger, c-reaktivt protein (CRP), trombocytter, albumin, kreatinin, estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), transaminaser for at have baseline information om patienterne og i stand til at justere for disse variable i de multivariate analyser. Blodprøver vil også blive analyseret for tumorspecifikke markører: carcinoembryonalt antigen (CEA). Prøver analyseres også ved hjælp af nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).

Præoperative procedurer - terapeutisk endoskopi Mindst 24 timer efter, at patienten har givet informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen, får patienten et tarmpræparat. Efter 48-72 timer vil den terapeutiske endoskopi finde sted. Tarmforberedelsesproceduren vil følge de forskellige steders standardretningslinjer for tarmforberedelse ved brug af Picoprep. Patienten vil blive tilbudt at blive bedøvet inden endoskopien. Billeder af tyktarmen vil blive taget under endoskopien.

Inden sprayning af højre hemikolon vil der blive taget biopsier fra den centrale og perifere del af tumoren, og biopsier fra den makroskopisk normale slimhinde i den proksimale colon mindst 10 cm oralt og analt fra tumoren.

Den proksimale colon vil blive sprøjtet med et forudbestemt volumen af ​​undersøgelsesmedicinen gennem et dobbelt spraykateter fra ileum til højre bøjning ved hjælp af et videokolonoskop. Studiemedicinen indeholder fosfomycin og metronidazol, som er blandet in situ med de geldannende komponenter formuleret på vegne af Reponex Pharmaceuticals A/S.

Præoperative procedurer - patologi Nogle biopsier taget under den terapeutiske endoskopi vil alle blive direkte fikseret i fosfatpufret (PBS-pufret) formalin og indlejret i paraffin før mikroskopisk vurdering og yderligere molekylærbiologiske eller immunologiske tests udføres. En biopsi fra den raske slimhinde, en biopsi fra tumorcentret og en biopsi fra tumorperiferien vil blive nedfrosset umiddelbart efter den lokale protokol.

Operation På operationsdagen tages der igen blodprøver. De vil blive analyseret ved hjælp af samme metoder som de præoperative blodprøver. Inkludering i undersøgelsen interfererer ikke med standard kirurgisk protokol for patienter med højresidig tyktarmskræft.

Postoperative indgreb - patologi Det resekerede tyktarmssnit sendes ufikseret til Patologisk Afdeling på stedet, hvor den indledende makroskopiske vurdering foretages: måling af tumor, lymfeknudevurdering mm. Én vævsprøve fra den raske slimhinde, én vævsprøve fra tumorcentret og én vævsprøve fra tumorperiferien vil blive frosset ned umiddelbart efter den lokale protokol. Hemikolon vil derefter være formalinfikseret. De paraffinindlejrede tumorprøver vil blive skåret i henhold til standardprotokollen før mikroskopisk vurdering og yderligere molekylærbiologiske eller immunologiske tests udføres. Den histologiske vurdering vil følge standardprotokollen.

Udskrivning Udskrivningskriterierne er de samme for patienter, der indgår i undersøgelsen, som for øvrige patienter på afdelingen. Udskrivelse forventes at finde sted 3. postoperative dag, hvis der ikke opstår komplikationer. Et længere hospitalsophold vil blive defineret som 10 dage efter operationen.

Postoperativt ambulant besøg - opfølgning Patienterne vil blive tilset efter deres postoperative ambulant besøg. Efterforskerne vil vurdere patientens velbefindende og sikre, at eventuelle bivirkninger eller uønskede reaktioner på medicinen i forsøget bliver registreret.

Opfølgning Patienterne vil blive kontaktet telefonisk 12 måneder efter operationen. Der er ingen yderligere undersøgelsesrelateret fysisk opfølgning på patienter, da det ikke har indflydelse på endepunkterne. Efterforskerne vil dog efter 12 måneder læse patientens hospitalsjournal for at se, om den terapeutiske endoskopi har ændret patientens kliniske forløb, dvs. om stadieinddeling og onkologisk behandling ændres på grund af proceduren. Patienterne modtager standard postoperativt program med ambulant opfølgning i henhold til Dansk Kolorektal Cancer Gruppes (DCCG) anbefalinger.

Spor 2: patienter med adenomatøse polypper i tyktarmen. Præoperative procedurer - blodprøver På dagen for den terapeutiske endoskopi udtages undersøgelsesblodprøver. De vil blive analyseret med samme metoder som de præoperative blodprøver i spor 1.

Præoperative procedurer - terapeutisk endoskopi Tarmforberedelsesproceduren og sedationen er den samme som i spor 1. Der vil blive taget billeder af tumoren under endoskopien.

Inden sprayning af højre hemikolon vil der blive taget biopsier fra den makroskopisk normale slimhinde mindst 10 cm oralt og analt fra polyppen.

Sprøjteproceduren er den samme som i Spor 1.

Præoperative procedurer - patologi Tre af de fire biopsier af den normale slimhinde taget under den terapeutiske endoskopi vil alle være direkte fikseret i PBS-pufret formalin og indlejret i paraffin før mikroskopisk vurdering og yderligere molekylærbiologiske eller immunologiske tests udføres. En biopsi af den normale slimhinde vil blive frosset umiddelbart efter den lokale protokol.

Resektion På resektionsdagen tages der igen blodprøver. De vil blive analyseret med samme metoder som de præoperative blodprøver. Ved den endoskopiske slimhinderesektion vil der blive taget biopsier fra den raske tyktarm: to biopsier 10 cm oralt og to biopsier 10 cm analt fra polyppen.

Postoperative procedurer - patologi Tre af de fire biopsier af den normale slimhinde taget under operationen vil alle blive fikseret direkte i PBS-buffret formalin. En biopsi af den normale slimhinde vil blive frosset umiddelbart efter den lokale protokol. Den resekerede slimhinde med adenomet sendes ufikseret til Patologisk Afdeling på stedet, hvor den indledende makroskopiske vurdering foretages, måling af polyppen i tre dimensioner. Slimhinden og biopsierne vil blive fikseret med formalin, og vil blive skåret i henhold til standardprotokollen og paraffin indlejret før mikroskopisk vurdering og yderligere molekylærbiologiske eller immunologiske tests udføres. Den histologiske vurdering vil følge standardprotokollen.

Opfølgning På postoperativ dag 14+/-2 vil en investigator tilkalde patienten for at vurdere patientens velbefindende og sikre, at eventuelle bivirkninger eller bivirkninger til medicinen i forsøget registreres. Opfølgningen er som i spor 1.

Arkiveret FFPE-væv fra patienter med tyktarmsadenom FPPE-vævsblokke fra tyktarmsadenomer vil blive hentet fra arkivet på Patologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital. Vævsblokkene vil blive skåret i henhold til standardprotokol. De vil blive analyseret som vævet fra den resekerede slimhinde hos patienterne inkluderet i spor 2a.

Patologiske procedurer for begge spor. Paraffinblokkene vil blive opdelt i serier. I hvert trin farves sektion 1 med standard hæmatoxylin og eosin (H&E), sektion 3 farves immunhistokemisk for CD8 og CD3 (ved at følge den lokale immunoscore-protokol), og sektion 5 vil blive farvet for CD68 (makrofager). Afsnit 7, 9 og 11 vil blive analyseret for bakteriel biofilm ved hjælp af en generel bakteriel PNA FISH-probe. Afsnit 13 vil blive forberedt til PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString) analyse efter nanoString-protokollen. De resterende sektioner (2, 4, 6, 8, 10 og 12) forbliver ufarvede og vil blive opbevaret ved -80°C.

Mikrobiologiske procedurer for begge spor I denne undersøgelse vil vævsprøver blive analyseret for bakterier og biofilm ved hjælp af fluorescens in situ hybridisering og metagenom sekventering. Disse analyser vil blive udført på Costerton Biofilm Center.

Sikkerhedsvurderinger I denne undersøgelse får patienterne indgivet undersøgelseslægemidlerne i en standard enkeltdosis på 800 mg fosfomycin og 200 mg metronidazol. Den generelle dosisretningslinje for voksne behandlet med fosfomycin-infusioner er 6 g*3 pr. dag (hos patienter med nyreinsufficiens og en kreatininclearance på 10 ml/min er den foreslåede dosis 1 g*2 pr. dag). Den generelle dosisretningslinje for behandling med metronidazol er 1500 mg som en enkelt infusion.

Blodprøver Udtagning af blodprøver vil resultere i en vis ubehag og kan risikere at få blå mærker på stedet. Der vil blive udtaget i alt 8,5 mL på stederne: Sjællands Universitetshospital, Roskilde og Herlev Hospital (3,0 mL Gel + LiHep-rør + 3,0 mL EDTA-rør + 2,5 mL PAXgene Blood RNA-rør). Der vil blive udtaget i alt 11,5 mL på stedet: Sjællands Universitetshospital, Køge (3,0 mL Gel + LiHep-rør + 3,0 mL Gel + LiHep-rør + 3,0 mL EDTA-rør + 2,5 mL PAXgene Blood RNA-rør).

Terapeutisk endoskopi:

I denne undersøgelse er en fuld koloskopi nødvendig for at levere undersøgelsesmedicinen til slimhinden i højre hemicolon. For at vurdere effekten af ​​den lokale antibiotikabehandling er det også nødvendigt at tage biopsier fra den raske slimhinde, og hvis patienten indgår i spor 1, også tyktarmskræfttumoren. 48-72 timer før en koloskopi skal patienten have et tarmpræparat (15). Der er risici forbundet med en koloskopi: tarmblødning, tarmperforation, lokaliseret infektion, uønsket reaktion på beroligende midler og generaliseret tarminfektion. Af disse er intestinal blødning og iatrogen tarmperforation de mest fremtrædende bivirkninger forbundet med en signifikant dødelighed og behovet for kirurgisk indgreb. Risikoen for utilsigtet tarmperforation er estimeret til 0,85/1000, og risikoen for blødning er estimeret til 1,64/1000 (16). Imidlertid er komplikationerne mindre almindelige med koloskopier, der ikke involverer polypektomi, såsom denne undersøgelse. Koloskopien vil blive udført af en uddannet specialkirurg i ambulatoriet. Patienter, der ikke er i stand til at blive bedøvet på grund af kendte allergier eller komorbiditeter, er allerede blevet udelukket fra undersøgelsesdeltagelsen.

Bivirkninger Under og efter administration af fosfomycin og metronidazol vil alle uønskede hændelser eller interkurrente sygdomme blive rapporteret. Patienter, som har kendt allergi over for fosfomycin og/eller metronidazol, er udelukket fra studiedeltagelse. Behandling med metronidazol er kendt for at give anledning til Antabus (disulfiram)-lignende reaktioner hos patienter, der fortsætter med at drikke alkohol. Patienter, der i øjeblikket drikker meget, er udelukket fra undersøgelsesdeltagelse. Patienterne vil blive instrueret mundtligt i ikke at drikke alkohol fra dagen før den terapeutiske endoskopi under tilmeldingsmødet. Disse oplysninger er inkluderet i patientoplysningerne. Et resumé af produktets egenskaber for fosfomycin og metronidazol vil fungere som referencedokumenter ved vurdering af bivirkninger. Investigatorerne vil overvåge bivirkninger fra dagen for interventionen til postoperativ dag 14 (ca. 19 dage i alt). Sikkerheden ved indgrebet vil blive målt ved uønskede hændelser.

Alle alvorlige bivirkninger (SAE) vil blive registreret og rapporteret til sponsoren af ​​investigator inden for 24 timer efter hændelsen er blevet registreret. Alle uønskede hændelser vil blive indberettet til Lægemiddelstyrelsen og den lokale etiske komité i en årlig rapport med en rapport om forsøgets patientsikkerhed. Alle alvorlige bivirkninger (SAR) vil blive rapporteret i en årlig rapport sammen med en rapport om patientsikkerhed til Lægemiddelstyrelsen. Alle SAR vil blive bedømt gennem produktresuméet, hvis de er en mulig formodet uventet alvorlig bivirkning (SUSAR). Efterforskerne er ansvarlige for at indberette alle dødelige eller livstruende SUSAR til Lægemiddelstyrelsen og den regionale etiske komité hurtigst muligt og senest 7 dage efter, at kendskab til en sådan reaktion er modtaget. Senest 8 dage efter indberetningen vil Lægemiddelstyrelsen blive orienteret om opfølgningen. Alle øvrige SUSAR indberettes til Lægemiddelstyrelsen og den regionale Etiske Komité senest 15 dage efter, at sponsor og efterforskere har modtaget viden. Patienten vil i disse situationer blive fulgt indtil reaktionen er ophørt enten via ambulatoriet på sygehuset eller via kontakt med sponsor eller undersøgerne.

Statistiske overvejelser Efterforskerne planlægger at inkludere 14 på hinanden følgende patienter med højresidigt tyktarmsadenom og 14 på hinanden følgende patienter med højresidigt tyktarmskræfttumor. Forsøget afsluttes ved det sidste besøg af den sidste patient. Den retrospektive kohorte på 28 patienter med colon adenom (spor 2b) vil blive matchet 2:1 med de potentielle 14 patienter med højresidet colon adenom (spor 2a). Efterforskerne anslår et frafald på 15 %. Derfor stopper inklusion ved den 24. fuldt evaluerbare patient. Dette er et klinisk proof-of-concept interventionsstudie, og efterforskerne er efter vores viden den første gruppe, der undersøger lokal antibiotikabehandling af biofilm hos patienter med tyktarmskræft eller tyktarmsadenom. efterforskerne forventer, at dette antal patienter er tilstrækkeligt til at give den nødvendige erfaring med at implementere teknikken og danne grundlag for fremtidige undersøgelser, herunder deres stikprøvestørrelsesberegning.

Data vil blive analyseret ved hjælp af ikke-parametrisk statistik eller parametrisk statistik afhængigt af fordelingen af ​​dataene. P-værdier <0,05 anses for signifikante. Korrektion for flere sammenligninger vil blive udført, hvis det er nødvendigt. Beskrivende statistik vil blive brugt til baseline karakteristika. Både en principiel intention-to-treat-analyse og en pr-protokolanalyse vil blive udført sammen med en standard følsomhedsanalyse. Effekten af ​​eventuelle manglende data vil blive vurderet med følsomhedsanalyser. Manglende data vil blive rettet med en oprettelse af klinisk ansvarlige imputationer. Efterforskerne vil fokusere på opdagelse af molekylære signaturer ved hjælp af overvågede analyser (statistiske test som t-test eller Wilcoxon test) og uovervågede analyser som PCA (principal komponent analyse) og ICA (uafhængig komponent analyse). Statistik vil blive udført i samarbejde med biostatistiker Nicolas Derian.

Patienter inkluderet i spor 2a, som er diagnosticeret med cancer efter den postoperative patologiske vurdering af polyppen, vil blive inkluderet i intention-to-treat-analysen.

Dataindsamling og kvalitetsvurdering I henhold til dansk lov om persondata vil efterforskerne søge godkendelse til dette forsøg hos Datatilsynet. Databehandlingen vil være i overensstemmelse med lov om behandling af følsomme personoplysninger, den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR) og databeskyttelsesloven. Efterforskerne vil også søge godkendelse af forsøget hos Den Forskningsetiske Komité og Lægemiddelstyrelsen.

Data fra hver patient vil blive registreret løbende og skrevet i formularer (CRF), der er udarbejdet før forsøget begynder. Under rekrutteringsmødet vil efterforskerne bruge et papirarbejdsark til basisdata og inklusions-/eksklusionskriterier. Under den terapeutiske endoskopi vil efterforskerne bruge papirarbejdsark til dataindsamling; efterfølgende vil data blive lagt ind i en elektronisk database ved hjælp af Easytrial-platformen. Alle andre data vil blive registreret direkte i den elektroniske Easytrial-database. Papirarbejdsarkene vil blive opbevaret identificerbare i et aflåst skab på de respektive forskningssteder. Alle indsamlede data vil have kildedokumentation.

Data vil blive opbevaret som personligt identificerbare i 10 år, hvorefter de slettes den 1. februar 2029. Data vil blive opbevaret i overensstemmelse med GDPR og på Teamsite (sikker datalagring).

Hvis en patient trækker sig fra undersøgelsen, vil de indsamlede data blive anonymiseret. Hvis patienten anmoder om, at de indsamlede data slettes, vil dette ske.

God klinisk praksis og kvalitetsvurdering Dette forsøg udføres i overensstemmelse med lægemiddellovens §88 § 2 og bekendtgørelse om god klinisk praksis nr. 744 af 29. juni 2006. Forsøget vil blive overvåget af en Good Clinical Practice (GCP) enhed, Region Hovedstaden. De eksisterende procedurer for kvalitetssikring og kontrol i interventionsundersøgelser vil blive fulgt gennem en planlagt overvågningsaftale i begyndelsen, midtvejs og ved slutningen af ​​projektet. Ved revision, overvågning og/eller inspektion fra Lægemiddelstyrelsen, GCP-enheden eller fra andre relevante myndigheder vil disse alle få relevant adgang til de lagrede data og informationer.

Etiske overvejelser Undersøgelsen er udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og dansk lov 593 af 14. juni 2011 om Den Forskningsetiske Komités praksis vedrørende sundhedsforskningsforsøg. Projektet er godkendt af afdelingsledelsen, Datatilsynet (REG-010-2019), Den Regionale Forskningsetiske Komité (nummer SJ-753), og Lægemiddelstyrelsen (2019-000131-51). Undersøgelsen er registreret hos EudraCT (nummer 2019-000131-51) og vil blive registreret på www.clinicaltrials.gov. Forsøget vil blive overvåget af den lokale GCP-enhed. Enhver ændring af protokollen, som kan påvirke gennemførelsen af ​​undersøgelsen, potentielle fordele for patienten eller kan påvirke patientsikkerheden, herunder ændringer af undersøgelsens mål, undersøgelsesdesign, patientpopulation, stikprøvestørrelser, undersøgelsesprocedurer eller væsentlige administrative aspekter vil kræve en formel ændring af protokollen. En ændring vil blive aftalt af studiegruppen og skal godkendes af den etiske komité samt andre myndigheder forud for implementering, hvis det er passende.

Undersøgelsen vil blive gennemført på Kirurgisk Afdeling, Herlev Hospital og Sjællands Universitetshospital. Det vil bidrage til afklaringen af, om lokal antibiotikabehandling af tyktarmssvulsten og den omkringliggende normale slimhinde har en plads i behandlingen af ​​tyktarmskræft og tyktarmsadenomer.

Undersøgelsespatienter inddrages efter at de har modtaget mundtlig og skriftlig information og efter at der er indhentet skriftligt samtykke. Patienterne kan til enhver tid trække deres samtykke tilbage uden at forringe deres forhold til investigator eller de involverede læger og uden at det går ud over deres behandling på afdelingen. Alle patienter kan kræve yderligere information om projektet fra den klinisk ansvarlige læge.

Patienterne vil blive informeret om eventuelle yderligere helbredsoplysninger fundet i undersøgelsen.

Finansiering og forsikring DMSc Ismail Gögenur (sponsor), MD Hans Raskov (investigator), MD Mahdi Alamili (investigator) og MD Astrid Bennedsen (principal investigator) startede dette projekt. Efterforskerne og sponsoren har ingen økonomiske interesser eller interessekonflikter i denne undersøgelse. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) vil distribuere forsøgslægemidler og koloskoper til de deltagende afdelinger samt dække lønudgifter til overlæge Hans Raskov og overlæge Astrid Bennedsen samt de løbende udgifter til forsøget. . Finansieringskilden havde ingen rolle i designet af denne undersøgelse og vil ikke spille nogen rolle under dens udførelse, analyser, fortolkning af dataene eller beslutningen om at indsende resultater.

Oplysninger om ekstern finansiering indgår i den skriftlige information til patienterne.

Forsikring Patienter er dækket af den allerede eksisterende forsikring for indlagte patienter på Kirurgisk Afdeling, Herlev Hospital og Sjællands Universitetshospital (Patientforsikringen).

Offentliggørelse af forskningsresultater Positive, negative og inkonklusive forskningsresultater vil blive publiceret i internationale peer-reviewede tidsskrifter. Den Forskningsetiske Komité og Lægemiddelstyrelsen vil inden for 90 dage blive informeret om, hvornår sidste patient har haft det sidste besøg, og en endelig rapport vil blive indberettet inden 12 måneder i EUDRA-databasen.

Senest 12 måneder efter forsøgets afslutning vil en artikel med de opnåede resultater blive indsendt til publicering i et internationalt anerkendt peer-reviewed tidsskrift med stor gennemslagskraft. Efterforskerne forventer at få tre publikationer fra undersøgelsen; en feasibility-publikation med en detaljeret beskrivelse af metoderne, en offentliggørelse af resultaterne af interventionen på patienter med tyktarmskræft og en publikation om patienter med tyktarmsadenom. Forfatterskabsberettigelse vil være baseret på retningslinjerne fra International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).